上海
胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，每年新增病例约100万例。尽管幽门螺杆菌是已知的首要风险因素，但其感染人群中仅1-3%最终发展为胃癌，提示其他微生物“帮凶”的存在。近年研究发现，口腔共生菌咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus，SA）在胃癌患者的胃部显著富集，但其如何驱动恶性进展，尤其是调节肿瘤免疫微环境（TIME）的机制尚不明确。
2026年9月7日，中山大学附属第六医院李孟鸿教授团队在Cell Host & Microbe上发表了题为“A microbial chromatin remodeler drives gastric cancer progression and immune evasion by reprogramming the host epigenome”的研究论文。该研究揭示了一种跨界表观遗传调控新机制：咽峡炎链球菌通过释放胞外囊泡（saEVs），将其自身的染色质重塑蛋白saSNF2“递送”至宿主胃癌细胞中。saSNF2进入细胞后，与宿主转录因子TEAD1结合，并依赖其ATP酶活性参与BAF染色质重塑复合物的组装，进而劫持宿主转录程序，同时驱动肿瘤增殖与免疫逃逸。该发现不仅为理解菌群在胃癌演进中的作用提供了全新范式，也为精准免疫治疗开辟了潜在新靶点。
研究团队首先通过临床样本分析和荧光原位杂交（FISH）验证，发现咽峡链球菌在胃癌组织中显著富集。小鼠模型中，灌胃活菌或该菌来源的胞外囊泡EVs均能显著促进肿瘤生长，并伴随增殖标志物上调，提示该菌具备直接驱动胃癌恶性进展的能力。
机制层面，研究揭示了一条完整的跨界信号轴：咽峡链球菌分泌的EVs（saEVs）通过动力蛋白依赖的内吞作用进入宿主胃癌细胞，其携带的细菌染色质重塑蛋白saSNF2进入细胞后，与宿主转录因子TEAD1直接结合。saSNF2利用其ATP酶活性参与宿主BAF染色质重塑复合物的组装，显著增强TEAD1的转录活性，进而特异性上调棕榈酰转移酶ZDHHC11的表达。ZDHHC11通过对PD-L1蛋白进行棕榈酰化修饰，抑制PD-L1的泛素化降解，从而稳定PD-L1蛋白水平，最终构建免疫抑制性肿瘤微环境，抑制CD8⁺ T细胞的杀伤功能。
基于上述机制，研究团队提出靶向ZDHHC11棕榈酰化可解除免疫抑制的新策略。在经口灌胃咽峡链球菌EVs的荷瘤小鼠模型中，单独使用棕榈酰化抑制剂2-BP或抗PD-1抗体均能部分抑制肿瘤生长，但两者联合用药产生了显著的协同抗肿瘤效应。而通过多西环素诱导的ZDHHC11敲低联合抗PD-1治疗同样取得了协同抑瘤效果，进一步验证了该靶点的可行性和特异性。这一发现为咽峡链球菌阳性胃癌患者的精准免疫治疗提供了理论依据和联合用药新策略。
图1：saEV–saSNF2–ZDHHC11–PD-L1轴驱动胃癌进展与免疫逃逸模式图
该研究将咽峡炎链球菌定义为胃癌的多重驱动因子，并揭示了其作为“跨界表观遗传调控子”的新角色。研究成果不仅阐明了微生物如何通过表观遗传重编程影响肿瘤免疫，更为重要的是，提出了靶向saSNF2–ZDHHC11信号轴作为精准免疫治疗新策略的坚实理论依据——对于SA阳性胃癌患者，联合使用棕榈酰化抑制剂与免疫检查点阻断剂，有望协同提升免疫治疗疗效并逆转耐药，构成一种有潜力的临床策略。
中山六院谢小珊博士、魏玥博士、郑佳颖硕士与中山大学肿瘤防治中心郑梽楷博士为本文的共同第一作者，中山大学胃肠病学研究所李孟鸿教授、孟祥祺副研究员、中山六院胃外科陈实主任为本文的通讯作者。
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00353-7
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