35万人13年随访：咖啡到底怎么喝？从剂量、类型到代谢人群，重新认识咖啡与肝病风险的关联

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《CGH》文献解读｜人群硬终点 + 肝脏 MRI + 蛋白组三重证据佐证

撰文：白芥

在内分泌科和消化科门诊，面对一位刚被发现代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的患者，医生经常会遇到这样的问题：

Q1

“医生，我这肝还能喝咖啡吗？”

对许多打工人而言，咖啡不仅是一杯饮品，更是维持工作状态的“续命水”。而对于合并肥胖、糖尿病或代谢异常的MASLD患者，他们关心的不只是“能不能喝”，还包括：

Q2

“每天喝多少更合适？”

Q3

“习惯往咖啡里加糖或代糖，护肝获益会被抵消吗？”

Q4

“如果我有2型糖尿病，喝咖啡还能获得类似的保护吗？”

过去，多项观察性研究已经提示咖啡摄入可能与较低肝病风险相关。但面对这些更具体的临床问题，我们仍需要更系统、更深入的证据。

近期，发表于消化领域权威期刊《Clinical Gastroenterology and Hepatology》（CGH）的一项研究[1]，通过对35万余人长达13年的多维随访，并结合肝脏影像和蛋白组学分析，为理解咖啡摄入与肝脏健康之间的关系提供了新的证据。

一、剂量探索：每天喝多少，与更低肝病风险相关？

回到门诊中患者最关心的问题：

“医生，每天喝几杯咖啡才可能有帮助？”

这项研究给出的答案是：咖啡摄入量与不同肝脏结局之间存在复杂的剂量-风险关系，并非简单呈现“越多越好”。

研究基线纳入 354957 名无肝硬化、肝细胞癌的参与者，按日均咖啡饮用量分为不喝、1-2杯/天、3-4杯/天、≥5杯/天四组。

为了降低基线人群特征差异对研究结论的干扰，统计模型进一步校正了年龄、性别、吸烟饮酒、BMI、高血压、血脂、2型糖尿病、脂肪肝易感基因 PNPLA3以及社会经济剥夺指数等主要混杂因素。

结果显示，与不喝咖啡者相比，规律饮用咖啡的人群发生肝硬化、肝癌以及肝病相关死亡的风险均更低。

但值得重点关注的是，不同肝脏结局对应的剂量-风险关系并不完全一致：

• 肝硬化风险：每日饮用 3–4 杯咖啡与肝硬化风险下降的关联最为明显（约降低 35%），而当每日摄入量达到 ≥5 杯时，并未观察到进一步增强的获益趋势。
  

• 肝癌与肝病相关死亡风险：每日饮用 3–4 杯时，肝癌和肝病相关死亡风险分别降低约35% 和 41%；而在更高摄入量（≥5杯/天）的人群中，这两项风险进一步下降。

图1：咖啡摄入与肝硬化、肝细胞癌及肝脏相关死亡率的风险关联

二、风味之争：咖啡类型与添加物，会影响咖啡与肝脏健康的关联吗？

在解决“喝多少”的问题后，患者往往会进一步追问：“医生，我喝不惯黑咖啡，加糖或者代糖后，还一样吗？”

研究进一步分析了咖啡类型以及添加物（包括糖和人工甜味剂）对肝脏结局的影响。

▎①脱因咖啡：咖啡因可能不是核心因素

研究发现，含咖啡因咖啡与脱因咖啡在肝脏结局相关性方面未观察到明显统计学差异。

这一结果提示咖啡与肝脏健康相关的潜在机制可能并不完全依赖咖啡因，而可能涉及咖啡中的多种生物活性成分。

因此，对于咖啡因敏感、饮用咖啡后影响睡眠的人群，脱因咖啡可能是一种可考虑的替代选择。

▎②添加糖或人工甜味剂：可能影响咖啡相关优势

研究进一步发现，在添加糖或人工甜味剂的咖啡饮用组中，肝癌和肝病相关死亡风险的调整后风险比（aHR）均约0.70，仍低于不喝咖啡人群，但在肝硬化结局方面，该亚组未观察到显著风险下降（aHR=1.05，95% CI 包含 1）。

这些结果提示，额外添加糖或人工甜味剂可能影响咖啡摄入与肝脏健康结局之间的关联。

三、人群分层：2型糖尿病患者中，咖啡与肝脏结局的关联是否不同？

“如果患者已经存在2型糖尿病，这种咖啡相关的肝脏获益是否仍然存在？”

研究进一步进行了人群分层分析，观察不同代谢状态下，咖啡摄入与肝脏结局之间的关联是否一致。

结果显示：与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者中，咖啡摄入与较低肝病风险之间的关联呈减弱趋势。

那么，为什么糖尿病患者可能表现出不同的关联模式？

研究并未直接证明其背后的机制，但这一现象可能与2型糖尿病患者更复杂的代谢环境有关。

一方面，长期高血糖和胰岛素抵抗可促进肝脏脂肪沉积、慢性低度炎症、氧化应激、肝纤维化进展。

另一方面，糖尿病患者往往同时伴随肥胖、血脂异常、高血压及多重代谢异常，这些因素可能共同影响咖啡摄入与肝脏结局之间的关联。

因此，对于合并2型糖尿病的MASLD患者而言，咖啡可能仍然属于健康生活方式中的一个组成部分，但不能被理解为抵消代谢风险的“保护因素”。

四、从影像到蛋白组：多维证据探索咖啡与肝脏健康的关联

前文的剂量、人群和饮用方式分析提示，咖啡摄入与肝脏结局之间存在一定关联。但一个更深层的问题是：

这种关联是否能够在肝脏表型和分子层面找到对应证据？

研究进一步从影像学和蛋白组学角度进行了探索。

▎①MRI影像提示：咖啡摄入与更低肝脏脂肪及纤维化相关指标相关

在28961人的定量肝脏MRI亚队列中，研究通过质子密度脂肪分数（PDFF）、肝脏铁负荷以及校正T1值（cT1）等影像指标，对肝脏脂肪沉积、铁代谢异常以及炎症/纤维化相关改变进行了评估。

结果显示，咖啡摄入水平较高的人群，其肝脏脂肪分数和铁负荷水平相对更低。其中，每日饮用≥5杯咖啡的人群PDFF平均下降约0.83%。同时，高咖啡摄入人群cT1升高风险下降约20%。

这些影像学结果提示，咖啡摄入可能与更低的肝脏脂肪沉积以及炎症纤维化相关影像表型相关。

值得注意的是，在添加糖或人工甜味剂的人群中，cT1≥800 ms风险升高[比值比（OR）=1.36]，提示咖啡添加物可能影响咖啡摄入与肝脏炎症/纤维化指标之间的关联。

此外，脱因咖啡与含咖啡因咖啡在影像学指标上的关联未见明显差异，进一步提示咖啡中的作用成分可能并不完全来自咖啡因。

图2：咖啡摄入量与MRI衍生的定量肝脏生物标志物之间的关系

▎② 蛋白组学分析：寻找咖啡与肝脏健康相关的分子线索

为了进一步探索潜在机制，研究在44633名参与者中检测了2941种血浆蛋白。分析发现，有74种蛋白同时与咖啡摄入以及肝硬化风险相关（错误发现率（FDR）<0.01）。

这些蛋白主要涉及两个方向：

一方面，与肝脏功能维持及代谢状态相关的蛋白水平升高。随着咖啡摄入增加，部分蛋白如：

转甲状腺素蛋白（TTR）、硒蛋白P（SEPP1）、补体调控相关蛋白（CFHR4/5）呈现升高趋势。

这些蛋白与肝脏合成功能、氧化应激调控以及代谢稳态相关，其变化可能反映咖啡摄入与更健康代谢状态之间的联系。

另一方面，部分炎症及纤维化相关蛋白水平降低。研究发现纤维化标志物 MFAP4、巨噬细胞活化因子 CSF1R等蛋白随咖啡摄入增加而下降。

这些蛋白涉及炎症调节、免疫激活以及纤维化相关过程，其变化提示咖啡可能与肝脏炎症和纤维化通路调节存在关联。

图3：Olink面板中与肝硬化事件相关的咖啡相关蛋白

结语

这项研究提示，咖啡摄入与肝病风险之间可能存在一定关联，但这种关联受到咖啡类型、添加物以及个体代谢状态等因素影响。

但需要注意的是，这仍是一项观察性研究，不能证明咖啡能够直接预防肝病或改善疾病进展。

参考文献：

[1].Kim HS, Rezaee-Zavareh MS, Wang Y, et al. Coffee Consumption and Improved Liver Outcomes: Clinical, Imaging, and Proteomic Evidence From the UK Biobank. Clin Gastroenterol Hepatol. Published online July 1, 2026. doi:10.1016/j.cgh.2026.04.035

来源：医学界消化肝病频道

责任编辑：柏柏

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