上海
撰文|一只鱼
病毒在进化中演化出了多种高效的RNA调控元件，以劫持宿主因子来增强自身mRNA的稳定性和翻译效率，但其背后的分子机制仍不清楚。
近日，来自首尔国立大学的V. Narry Kim研究团队在Cell上发表题为Functional atlas of vertebrate viral RNA elements that stabilize RNA and enhance translation的文章，鉴定出大量通过TENT4介导的混合加尾来增强RNA稳定性和翻译的病毒元件，这些元件分布于18个属中，可归为六个不同的亚类，表明存在广泛的趋同进化。此外还发现了多种通过替代途径发挥作用的TENT4非依赖性元件如来自Potamipivirus的Pt1元件能赋予线性mRNA类似环状RNA的稳定性。Pt1直接招募经典的poly(A)聚合酶（PAPγ/α）来驱动多聚腺苷酸化。
为了绘制调控病毒mRNA稳定性和翻译的病毒RNA元件图谱，研究人员首先整理出了337种感染脊椎动物的代表性病毒物种，针对这些病毒基因组设计了平铺寡核苷酸，得到了196277个平铺片段，并将寡核苷酸插入由mPGK启动子驱动的EGFP报告基因的3‘UTR中，转染细胞后提取DNA和RNA进行测序，翻译则通过蔗糖梯度沉降后测序评估。发现RNA丰度和翻译效率之间的相关性较差，在基因组整合实验中高度富集的元件往往同时提升mRNA丰度和翻译，表明其具有增强RNA稳定性和翻译效率的双重活性。
由于TENT4酶已被证实在多种病毒的调控中发挥作用，接下来他们聚焦于TENT4介导的混合加尾途径。通过抑制剂处理和基因敲除实验，他们在23个基因组位点中鉴定出85个TENT4依赖性元件。根据辅因子使用和序列结构特征，这些元件被分为六个不同类型（I–VI型）。其中，含有CNGG基序的I型元件分布最广，跨越六个病毒科，通过招募ZCCHC14辅因子来结合TENT4。深度突变扫描显示，CNGG基序可作为多功能结构模块，从发夹的顶端环或内部环中发挥作用。不含CNGG基序的II–VI型元件分别使用ZCCHC2或其他未知接头蛋白，其结构各具特色。
此外仍有大量元件在TENT4抑制下保持活性，提示存在替代性调控机制。其中，来自Potamipivirus的Pt1元件表现出最强的增强效应。Pt1能将线性mRNA的半衰期从7.6小时延长至23.1小时，达到与环状RNA类似的稳定性。进一步研究表明，Pt1通过促进poly(A)尾的显著延伸来实现稳定化，且这一过程不依赖于TENT4，并鉴定出Pt1的直接作用因子为poly(A)聚合酶γ（PAPγ）和PAPα。这是一个令人意外的发现，因为PAPγ/α传统上被视为细胞核内负责全局pre-mRNA多聚腺苷酸化的酶。然而他们发现这两种PAP在细胞质中均存在功能性群体。生化重构实验证明，PAPγ和PAPα能直接结合Pt1 RNA，并在体外特异性延伸其poly(A)尾，而不需要任何辅因子。PAPγ表现出更强的持续合成能力，而PAPα则呈现分布式催化模式，提示二者在体内可能发挥互补作用。PAPγ/α的敲除或敲降实验进一步证实了它们在Pt1介导的细胞质多聚腺苷酸化中的核心功能。
总的来说，这项研究建立了高通量筛选与深度功能解析相结合的研究框架，系统揭示了病毒RNA调控元件的多样性图谱，并首次揭示了PAPγ/α在细胞质中的转录后调控功能，打破了其作为核内看家酶的传统认知。这些发现为RNA疗法和合成生物学中mRNA稳定化模块的设计提供了天然范本，有助于推动RNA调控机制的深入探索和新型RNA工具的开发。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.038
制版人： 十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
推荐直播
转载须知
【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
点击主页推荐活动
关注更多最新活动！
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
