癌症疫苗真能防治癌症吗？瑞金方案：先用“成衣”救急，再“量体裁衣”防复发

上个月，莫德纳与默沙东宣布，两家公司联合研发的个性化mRNA癌症疫苗在一项大型三期临床试验中取得积极结果，成为人类历史上首款在Ⅲ期试验中证实有效的治疗性癌症疫苗。

这一突破不仅标志着mRNA技术继新冠疫苗后再次改写医学史，更意味着癌症治疗正式迈入“量体裁衣”的精准免疫时代。

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专家指出，未来癌症疫苗的研发路径，可能是从“晚期治疗—术后复发预防—微小残留病灶清除—高危人群癌前干预”，逐渐向前移动。

训练扩充“特种部队” 精准识别癌细胞

传统的预防性疫苗，比如乙肝疫苗、HPV疫苗，是提前把病毒表面的一小段“特征”送入人体，训练免疫系统在病毒真正入侵时能够快速识别并清除；但癌细胞的情况完全不同，它来自人体自身，和正常细胞长得太像了，免疫系统往往“视而不见”。

mRNA癌症疫苗的核心原理，是先通过肿瘤测序找到患者癌细胞特有的基因突变，从中筛选出最可能被免疫系统识别的“新抗原”，再把这些新抗原的编码信息写入mRNA。mRNA进入人体后，会指挥细胞生产出这些肿瘤特异性抗原，由抗原递呈细胞“展示”给T细胞，训练并扩增出一支能够精准识别癌细胞的“特种部队”。

莫德纳这款疫苗最多可以编码约34种患者特异性新抗原。黑色素瘤之所以成为首个突破口，一个重要原因是它属于典型的“热肿瘤”——突变负荷高，可供筛选的新抗原数量多。多靶点设计不仅能形成更广泛的T细胞免疫，还能降低单一抗原丢失造成的免疫逃逸风险。

值得注意的是，这款疫苗并不是单独使用，而是与PD-1抗体联合给药。两者分工明确：mRNA疫苗负责产生和扩增肿瘤特异性T细胞，PD-1抗体则负责解除肿瘤对T细胞的“刹车”。

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“mRNA癌症疫苗第一次在大型Ⅲ期研究中进一步验证，‘一人一苗’的个体化免疫策略，不只是能够产生T细胞反应，也能够转化为真实的临床获益。”上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、胰腺疾病诊疗中心沈柏用教授表示。

提前接种预防癌症 “目前还做不到”

值得一提的是，目前无论是黑色素瘤疫苗，还是胰腺癌等领域的个性化疫苗，几乎都选择在患者手术后使用。

“这其实原因很简单，手术已经把肉眼可见的肿瘤切掉了，体内残留的只是影像学难以发现的微小病灶或微转移。这个阶段肿瘤负荷最低，免疫系统更容易发挥作用。”沈柏用解释，“疫苗需要时间激活和扩增T细胞，如果面对的是晚期、大体积、快速进展的肿瘤，往往来不及。”

对于该种情况，通过单靶点的货架式疫苗产品，先穿上“成衣”保暖，再通过个性化疫苗设计“量体裁衣”，实现更精准、更高效的治疗。所以，现阶段这类疫苗更准确的定位是：治疗已经发生的肿瘤，并通过清除微小残留病灶来预防复发，而不是给健康人普遍接种的传统预防性疫苗。

大家都关心，未来有没有可能像乙肝疫苗预防肝癌那样，提前接种来预防癌症？“目前还做不到。”沈柏用直言，乙肝疫苗预防的是致癌病毒感染，而绝大多数非病毒相关肿瘤的关键新抗原，是肿瘤发生过程中由随机基因突变产生的。一个健康人未来会不会患癌、会发生哪些突变，今天无法提前知道。

不过，未来并非没有可能。一个值得关注的方向是“癌前干预”——比如Lynch综合征患者，由于遗传性错配修复缺陷，患结直肠癌等肿瘤的风险显著升高，而且从正常组织到癌前病变再到癌症的过程中，会反复出现一些规律性的异常抗原。目前美国已经开展了针对Lynch综合征人群的癌症预防疫苗临床研究。未来癌症疫苗的发展路径，可能是从晚期治疗—术后复发预防—微小残留病灶清除—高危人群癌前干预，逐渐向前移动。

不同癌种难度不同 “冷肿瘤”也有机会

事实上，个性化mRNA肿瘤疫苗的临床开发已经覆盖了十余种实体瘤——除了黑色素瘤，非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肾细胞癌等都是重点布局方向，“但真正进入随机Ⅱ期、Ⅲ期验证的癌种仍集中在少数几个。”沈柏用指出，不同癌种之间的难度不一样——突变负荷高、已有一定免疫浸润的“热肿瘤”通常更有优势，黑色素瘤就是最典型的例子；相反，突变数量较少、肿瘤微环境高度免疫抑制的“冷肿瘤”，从生物学上确实更困难，但并不能简单理解为“天然不适合”。

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“胰腺癌整体突变负荷远低于黑色素瘤，免疫微环境也更加抑制，但BioNTech的个性化mRNA疫苗BNT122在术后胰腺癌的早期研究中，16例患者中有8例产生了明显的疫苗诱导T细胞反应，免疫应答与较长的无复发生存相关。”沈柏用举例说，这表明低突变负荷并不等于没有疫苗机会，抗原质量和治疗时机可能比单纯的突变数量更重要。

事实上，疫苗本身也可能改变肿瘤微环境——通过持续诱导和扩增新抗原特异性T细胞，原本T细胞浸润较少的“冷肿瘤”有可能逐渐“由冷转热”。这也是为什么肿瘤疫苗经常与PD-1联合使用：疫苗负责“点燃”肿瘤，PD-1负责解除T细胞进入肿瘤后的功能抑制。

和抗病毒疫苗相比 面临更艰巨挑战

同样是mRNA技术，抗病毒疫苗数年即可上市，抗癌疫苗却历经十余年才迈入Ⅲ期。核心难点在哪？

沈柏用介绍，抗病毒疫苗面对的靶标是病毒表面蛋白，免疫系统天然容易把它识别为“外来者”；而癌细胞来源于人体自身，真正能够被免疫系统安全识别的差异，往往只是少数突变产生的新抗原。

“第一道难题就是从海量肿瘤突变中，找到真正能够表达、递呈并诱导有效T细胞反应的新抗原。”他说，但这还不是最难的部分。更大的挑战是一个完整链条：首先要选对抗原，其次要让免疫系统真正产生足够强、足够持久的肿瘤特异性T细胞，最后这些T细胞还必须进入肿瘤并在高度免疫抑制的微环境中保持杀伤能力。沈柏用认为，后两步尤其困难，肿瘤会通过PD-1/PD-L1、免疫抑制细胞等多种机制“关掉”T细胞，同时还会发生抗原丢失和克隆演化。这也是为什么很多早期肿瘤疫苗研究能看到漂亮的免疫学数据，却迟迟未能在大型随机试验中证明生存获益。

据介绍，mRNA技术最大的优势在于平台化——患者之间主要变化的是序列，生产工艺、递送体系可以相对保持一致。这使得“一人一苗”逐渐变成可以规模化实施的模式。但其局限也很明显：不是所有患者都能筛选到足够高质量的新抗原；从取样到成品需要数周时间，对快速进展的晚期患者往往来不及；肿瘤微环境和免疫逃逸仍可能让已产生的T细胞失效。固定靶点+个性化疫苗的模式能有效地填补这一空窗期，实现更好的治疗效果。

未来或成为标准治疗一部分

公众对mRNA疫苗的安全性仍有顾虑。从目前国际临床研究的数据来看，mRNA癌症疫苗总体安全性较好，常见不良反应主要是短暂的免疫激活反应——发热、寒战、乏力、注射部位疼痛等，多数为轻中度、可逆。mRNA不会进入细胞核，也不会整合到人体基因组中，完成抗原表达后会被正常代谢降解。长期安全性数据仍在积累中，但现有证据支持其安全性总体可控。

“一人一苗”的成本确实高，每位患者都需要单独完成肿瘤测序、新抗原筛选、序列设计、mRNA生产和质量放行。但固定靶点+个性化mRNA疫苗和传统细胞治疗不同，它的优势在于患者之间主要变化的是序列，生产平台和工艺可以高度标准化，成本有较大下降空间。制备周期也在持续压缩，行业正在努力从数周缩短到6到8周甚至更短。

未来5到10年，mRNA癌症疫苗很有可能在部分癌种、特定疾病阶段成为标准治疗的一部分。最先突破的仍可能是黑色素瘤，以及非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌等术后高复发风险人群。

但这不意味着疫苗会全面取代化疗。更现实的方向，是根据不同癌种和患者分层重新调整治疗权重：手术负责去除主要肿瘤负荷，化疗用于敏感患者快速控制微转移，mRNA疫苗通过建立长期、精准的肿瘤特异性免疫来预防复发。一部分患者可能仍需要标准化疗，一部分可能采用“减量化疗”，而真正适合免疫治疗的人群，则有机会逐步走向“去化疗、以免疫治疗为主导”的模式。

对于公众，可以保持积极期待，但不必把它理解为“一针治愈癌症”。真正决定这项技术能否进入标准治疗的，仍然是大型随机临床试验能否证明稳定的复发和生存获益。

这条路才刚刚开始，但方向已经清晰。

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在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺中心沈柏用教授团队公布了个体化新抗原mRNA疫苗XP-004的I期核心数据。这项研究入选了ASCO最重要的学术展示形式之一——临床科学研讨会（CSS）口头报告。每年大会入选CSS的摘要总数仅30至60个，来自所有投稿中排名前0.5%的研究，重要性仅次于全体大会报告。XP-004的亮相，被国际同行视为本届ASCO胰腺癌领域最重要的进展之一。

胰腺癌被称为“癌王”，很大程度在于它极高的复发率。标准治疗存在明显瓶颈，而可切除胰腺癌术后又恰恰是免疫系统最有条件发挥作用的时间窗口——手术已切除了肉眼可见的大部分肿瘤，体内残留的只是影像学难以发现的微小病灶。这正是XP-004将目标人群锁定在术后阶段的核心逻辑。

XP-004与莫德纳疫苗在大的科学原理上一致，但在临床方案、抗原筛选和mRNA分子设计上做了进一步探索。

最突出的设计是“单靶点快速启动＋个性化多靶点加强”的序贯方案。个体化疫苗制备通常需要8到9周，这段时间怎么有效地填补？XP-004的方案是：前4个周期先使用针对KRAS驱动突变的通用型疫苗快速启动免疫；后续9个周期再切换为根据患者完整肿瘤测序结果设计的个性化多抗原疫苗。这样既填补了制备一空窗，又兼顾了快速启动和长期、多靶点的免疫覆盖。

第二个核心创新是自主研发的新抗原筛选算法。XP-004的算法综合考虑突变真实性、RNA表达、HLA结合能力、克隆性、抗原加工递呈概率以及潜在免疫原性等因素，目标是筛选出真正能够被表达、被递呈并诱导有效T细胞反应的抗原。

第三是mRNA骨架和分子设计的优化。XP-004围绕帽结构、密码子优化、抗原排列与连接方式等系统优化，希望在保证安全性的同时，提高抗原表达效率和免疫原性。

XP-004前期I期研究已经获得了比较积极的安全性、免疫原性和早期疗效信号。目前，瑞金和信谱合作启动了正式注册临床，并获得CDE批件，正在开展《一项评价XP-P01在实体瘤患者术后辅助现更好的治疗中的安全性、耐受性和初步疗效的Ⅰ期临床研究》。

XP-P01可以理解为XP-004的升级版，目前正在招募患者，该研究将入组在瑞金行胰腺手术的患者，在术中用切除标本的新鲜肿瘤组织（而非石蜡样本）提取新抗原制备疫苗。

下一步，希望在前期良好数据积累的基础上，尽可能高质量、快速地完成剂量爬坡和队列扩展，并进一步明确推荐剂量、适用人群以及复发预防方面的临床信号。如果研究推进顺利，预期在2028—2029年前后进入关键性临床研究阶段，进一步验证RFS乃至OS获益，并为后续上市申报奠定基础。

上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺疾病诊疗中心 王新景

原标题：《癌症疫苗真能防治癌症吗？瑞金方案：先用“成衣”救急，再“量体裁衣”防复发》