一年324万元，胰腺癌革命性新药来了

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编者按

“癌中之王” 胰腺癌迎来重磅新药获批，可使患者生存期翻番，属于数十年来胰腺癌治疗极具突破性的研究成果。

作为全球首个RAS（ON）抑制剂，它不仅验证了靶向活性构象RAS的可行性，也或将为胰腺癌治疗带来革命性突破。

为进一步深度解读，“医学界” 请教了浙大二院肝胆胰外科主任医师丁元教授。

胰腺癌治疗史迎来了里程碑时刻。

当地时间8月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准美国生物科技公司Revolution Medicines旗下胰腺癌新药Rasonque（通用名daraxonrasib）上市，成为首款针对该疾病关键分子致病机制的“同类首创”（first-in-class）靶向药物，标志着胰腺癌治疗领域多年来最重要的突破之一。

FDA新闻稿截图

daraxonrasib是一种口服RAS抑制剂，用于治疗至少接受过一次全身治疗、或不适合接受多药联合全身治疗的转移性胰腺腺癌成年患者。临床试验数据显示，它将患者的死亡风险降低了60%，中位总生存期几乎翻了一倍。

胰腺癌被称为“癌症之王”，生存率极低。过去二十年来，胰腺癌的治疗一直未有重大突破，治疗手段少，疗效也极其有限。正因如此，在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，当daraxonrasib的数据公布后，全场起立欢呼，掌声雷动。

“它已经不是一次本垒打，而是一记满贯全垒打。”ASCO首席医疗官Julie Gralow这样形容。此前，没有任何一款药物能在晚期胰腺癌的治疗中，显示出超过一年的总生存期获益。

值得一提的是，此次获批还比原定计划提前了数月。FDA先后授予daraxonrasib突破性疗法、孤儿药资格与优先审评，并将其纳入“国家优先审评券”试点项目，最终较处方药使用者付费法案（PDUFA）规定的审评截止日期，提前约6.5个月落地。

数据“前所未有”

作为最具侵袭性的癌症之一，胰腺癌恶性程度高，起病隐匿，约80%的患者确诊时已处于晚期，往往已发生全身转移。它的整体5年生存率仅约10%，而一旦出现远处转移，5年生存率更是不足3%。

浙江大学医学院附属第二医院副院长、肝胆胰外科主任医师丁元向“医学界”介绍，绝大多数胰腺癌是由致癌RAS蛋白驱动，可源于不同类型的RAS基因突变，也可由其他非基因突变因素（野生型）导致。

“尽管靶点明确，但RAS的成药性较差，抑制剂与之结合后容易发生脱落。同时RAS突变种类众多，目前的靶向药仅适用于极小的一部分患者，且尚未获批胰腺癌适应证。”丁元说。

这也正是daraxonrasib的革命性之处。它是一种全新的泛RAS抑制剂，能针对多种由致癌RAS驱动的胰腺癌，覆盖范围远超以往只盯住单一突变的靶向药，几乎囊括了各种类型的胰腺癌患者。

今年5月31日，daraxonrasib的Ⅲ期临床试验RASolute 302数据发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

这项全球多中心、随机、开放标签研究招募了500名一线治疗失败的晚期转移性胰腺癌患者，将他们按1∶1随机分配到daraxonrasib组或标准化疗组。结果显示，在所有关键终点上，相比目前临床的标准疗法，daraxonrasib均展现出前所未有的优势。

具体来看，在意向治疗人群中，经daraxonrasib治疗的患者中位总生存期为13.2个月，而传统化疗组仅为6.7个月，daraxonrasib将死亡风险降低了60%（风险比0.40）；在中位无进展生存期上，daraxonrasib为7.2个月，化疗组为3.6个月；在客观缓解率上，daraxonrasib组约为化疗组的三倍，更多患者的肿瘤出现缩小甚至消失。

同时，随着肿瘤的缩小，患者的生活质量也得到大幅提高。研究中，daraxonrasib组疼痛症状恶化的中位时间约为9个月，而化疗组仅约为3.7个月。

安全性上，daraxonrasib组≥3级治疗相关不良事件发生率为43.6%，低于化疗组的57.5%；患者的停药率仅为1.2%，远低于化疗组的11.2%。

据Revolution Medicines透露，daraxonrasib定价为每月3.98万美元（约人民币26万元），年费用47.8万美元（约人民币324万元），其中绝大部分将由保险覆盖，患者需自付部分的具体金额因人而异。

“这是几十年来最具突破性的胰腺癌研究成果之一。”英国《卫报》如此评价道。研究人员还表示，许多患者在数据分析结束后仍在继续服用daraxonrasib，这意味着后续的生存优势数据还会进一步扩大。

胰腺癌治疗的里程碑

要理解daraxonrasib获批背后里程碑式的意义，首先要回到胰腺癌治疗本身。

根据我国国家癌症中心2024年发布的全国癌症报告，2022年我国胰腺癌新发病例约11.9万例，死亡约10.6万例。

丁元告诉“医学界”，长期以来，胰腺癌的主要治疗手段是手术和化疗。对于不可切除的胰腺癌，医生会根据具体情况，评估能否通过新辅助治疗等手段争取手术机会。而对于转移或复发转移的患者，化疗则是为数不多能够延长生存的治疗方式。

然而，即便是可手术的胰腺癌患者，术后的复发率也一直居高不下。至于化疗方案，尽管取得了一定进展，但始终没有重大突破，患者不仅生存获益有限，还得忍受疲劳、恶心呕吐或骨髓抑制所带来的一系列副作用。

就连在其他癌种中势如破竹的免疫疗法，遇到胰腺癌也作用有限。“可以说，整个学界都在等待一个能一扫胰腺癌病魔阴霾的全新疗法。”丁元说。

正是在这样的背景下，学界将目光瞄向了一个关键基因——RAS。RAS基因突变是胰腺癌最主要的致癌驱动因素，超过90%的胰腺癌患者携带这一异常。

“尽管靶点明确，但RAS的成药性较差，抑制剂与之结合后容易发生脱落。同时RAS突变种类众多，目前已有的靶向药仅适用于极小一部分患者，且尚未获批胰腺癌适应证。”丁元说，这些难题困扰了一代代科学家，直到daraxonrasib“横空出世”。

作为一种全新的泛RAS抑制剂，daraxonrasib通过“三复合物”机制（tri-complex），先招募一种分子伴侣蛋白，进而与RAS结合，几乎能覆盖所有突变类型的胰腺癌患者。

同时，丁元解释道，若将RAS靶点比喻成一个“开关”，传统的RAS抑制剂仅能和“关闭”（OFF）状态下的RAS结合，并将其锁定在非活性状态，对“开启”（ON）状态下的RAS则缺少特异性结合。

“而daraxonrasib针对的是RAS（ON），即结合处于开启状态下的‘开关’，这就从源头上限制了RAS这一促癌因素，提高了药物靶向性，减少了脱靶效应，也降低了对正常细胞中RAS的影响。”丁元说。

更重要的是，daraxonrasib的成功，为整个RAS靶向治疗领域打开了一扇窗。

此前，学界对RAS抑制剂的探索长期局限于单一突变位点。2021年和2022年，先后获FDA批准的sotorasib、adagrasib，均只针对KRAS G12C这一特定突变。而在胰腺癌中，携带G12C突变的患者不足2%。

daraxonrasib则证明了，泛RAS抑制是可行的。“其他制药公司也能从这项突破中吸取经验，未来可能还会开发出疗效更佳、副作用更少的类似药物。”daraxonrasib的研究人员表示。

将开启胰腺癌治疗新时代

“过去，我们在临床中碰到进展期的胰腺癌患者，都会觉得很遗憾，因为确实没有太多办法能帮到他们。”丁元对“医学界”感慨道，但情况如今正在发生改变。

事实上，对这项研究的期待早有铺垫。早在去年12月，daraxonrasib的临床试验就被《自然·医学》列为2026年最值得关注、有望重塑医学的临床试验之一。

而在药物正式获批之前，今年5月，FDA便发出了“可以继续”（safe to proceed）函，允许申办方启动扩展准入（expanded access）治疗方案，让既往治疗失败的转移性胰腺癌患者不必参与临床试验，也能提前用上这款在研药物。

“这将是历史上第一个对大多数胰腺癌患者有效的靶向疗法。”参与daraxonrasib临床研究的美国科罗拉多大学医院肿瘤医生Wells Messersmith说。

据了解，除了针对晚期胰腺癌患者的二线治疗，daraxonrasib还在同步开展多项临床试验，包括联合化疗用于一线治疗转移性胰腺癌患者、用于可手术患者的术后辅助治疗，以及将适应证扩展至RAS突变的非小细胞肺癌等癌种。

丁元认为，daraxonrasib对于胰腺癌治疗目前仍存在一定的未知数，比如正式获批后，在情况更复杂、患者数量更庞大的真实世界应用中，它能否复制临床试验中相似的优异疗效，又是否会出现尚未被发现的、严重的副作用等。

从已公布的安全性看，其常见不良反应包括皮疹、腹泻、口腔黏膜炎、恶心、乏力、呕吐、腹痛、水肿、食欲下降和出血等，仍需在长期使用中密切观察。

但无论如何，“它为胰腺癌的治疗注入了一针'强心剂'，可能改写胰腺癌治疗的全球指南”。

"daraxonrasib的成功，激励了全球更多研究同步加速推进。未来，手术、化疗、靶向、免疫……这些不同技术路线的疗法，也可能相互结合，形成新的方案，最终让胰腺癌患者实现更长期、更高质量的生存。”丁元说。

来源：医学界

责任编辑：碧瑶

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