上海
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导语：
在2026年欧洲心脏病学会年会（ESC 2026）Hotline专场上，备受瞩目的ACACIA-HCM III期临床研究正式公布重磅结果，作为第二代心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）阿夫凯泰在症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者中成功达到双重主要终点。
困局与挑战：nHCM疾病负担重，传统及第一代CMI探索相继受阻
流行病学资料显示，非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）约占全部肥厚型心肌病（HCM）患者的三分之一[1]。尽管这类患者不存在明确的左心室流出道梗阻，但这并不意味着nHCM疾病负担轻[1,2]。相反，许多nHCM患者持续受到呼吸困难、乏力、运动耐量下降及生活质量受损的困扰，并可伴有室性心律失常、心源性猝死等相关事件风险增加[1-3]。
在治疗方面，与梗阻性HCM（oHCM）近年来靶向药物的飞速进展不同，nHCM的临床管理长期停滞于“无靶向药物可用”的困境：当前nHCM的药物治疗主要依赖β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂等传统方案。这类药物虽可减慢心率、延长心室舒张充盈时间，但无法直接干预心肌过度收缩这一HCM核心病理生理机制[4]。
第一代CMI玛伐凯泰虽在oHCM中取得成功[5]，但其在nHCM领域的关键III期研究ODYSSEY-HCM中遗憾未达主要终点：48周时峰值摄氧量（pVO2）改善和堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-CSS）均与安慰剂无显著差异（p值分别为0.07和0.06）[6]。ODYSSEY-HCM研究的折戟为nHCM的靶向治疗的探索带来了不确定性。同时，也让学界对第二代CMI[7]在nHCM中的表现寄予厚望。
ACACIA-HCM研究全貌：双主要终点全部达成，整体安全性良好
ACACIA-HCM是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估阿夫凯泰在症状性nHCM患者中的有效性和安全性[8]。研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》[9]。
研究设计
入组人群：共纳入517（阿夫凯泰组258例，安慰剂组259例） 例症状性nHCM患者，按1:1比例随机接受阿夫凯泰或安慰剂治疗（图1）。
图1：ACACIA-HCM研究设计[8,9]
关键入组标准:静息左心室流出道压差（LVOT-G）<30 mmHg且Valsalva动作后LVOT-G <50 mmHg；左心室射血分数（LVEF）≥60%；呼吸交换率（RER）≥1.00且峰值摄氧量≤预测值的90%；N末端B型利钠肽原（NT-proBNP） ≥300 pg/mL，若筛选时存在心房颤动或心房扑动则需≥900 pg/mL；纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ或Ⅲ级；堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）≤85分。两组患者的基线数据详见图2。
图2：ACACIA-HCM研究中两组患者基线数据对比[8,9]
给药与灵活滴定方案：阿夫凯泰组起始剂量为5 mg，每日一次。
在第2、4和6周，根据超声心动图检测结果进行阶梯滴定（5mg-10mg-15mg-20 mg）。
安全性保障：仅在LVEF≥60%时才允许剂量递增。若40%≤LVEF<50%则下调剂量，当LVEF<40%暂停给药。
研究终点设置：
双主要终点：基线至第36周KCCQ-CSS评分变化（生活质量/症状）与峰值摄氧量 (pVO2变化）(最大运动能力)。
次要终点：自基线至第36周：NYHA 心功能分级改善≥1级的患者比例；pVO2和VE/VCO2斜率构成的复合z评分变化；NT-proBNP水平变化、左心房容积指数（LAVI）变化。以及首次发生复合心血管事件的时间。
研究同时设置探索性终点，用于评估长达72周的疗效维持。
破局之作：双主要终点全面达标，次要终点多维获益
此次ESC 2026大会上公布的数据显示，ACACIA-HCM研究成功斩获双主要终点：
1.症状和生活质量显著提升（KCCQ-CSS）：
自基线至第36周，阿夫凯泰组KCCQ-CSS评分相较于基线改善11.4分，相较于安慰剂组显著改善3.0分（95% CI：0.5~5.5；p=0.021，图3）；
图3：ACACIA-HCM双主要终点结果（KCCQ-CCS）[8,9]
2.客观运动能力显著增强（pVO2）：
自基线至第36周,阿夫凯泰组pVO2相较于基线改善0.64mL/kg/min，相较于安慰剂组显著改善0.67 mL/kg/min（95% CI：0.22~1.10；p=0.003，图4）。
图4：ACACIA-HCM双主要终点结果（pVO2）[8,9]
三项关键次要终点呈现显著的获益：
症状/心功能分级：NYHA 心功能分级改善 ≥1 级的患者比例在阿夫凯泰组显著高于安慰剂组（标准化绝对率差14.1个百分点，p<0.001）。
运动功能：VE/VCO2 与 pVO2 的复合 z 评分也获得了具有统计学意义的显著改善（组间均值差0.14，95% CI：0.07~0.22；p<0.001）。
血流动力学与心肌应力指标：阿夫凯泰组NT-proBNP水平相较于安慰剂组均实现显著下降（组间几何最小二乘均值比0.43，95% CI：0.38～0.47，p<0.001）。
安全性与耐受性：整体耐受良好，具备宽安全窗特征
研究显示，阿夫凯泰在nHCM患者中表现出良好的安全性与可控的耐受性：两组治疗完成率相当：在阿夫凯泰组和安慰剂组中相似（分别为88.4%和90.3%）。阿夫凯泰组与安慰剂组任一严重不良事件发生率分别为20.2%（52例）和14.7%（38例）。可逆性LVEF<50%的发生率在阿夫凯泰组为10.5%（27例），在安慰剂组为0.8%（2例）。阿夫凯泰组中有2例参与者发生了与LVEF<50%相关的心力衰竭严重不良事件。此外，阿夫凯泰组中有3%的参与者因LVEF<40%而中断治疗。
总结与展望：构建全谱系循证，重塑HCM治疗格局
阿夫凯泰作为第二代心肌肌球蛋白抑制剂[7]，可直接结合心肌肌球蛋白马达结构域的变构位点，通过抑制磷酸盐的释放，稳定肌球蛋白与肌动蛋白弱结合构象，减少进入横桥循环的“可用肌球蛋白”比例[7]。阿夫凯泰半衰期短（约75~85小时）以及多通路代谢特征[7]，这赋予了其快速达稳态，快速洗脱及灵活调整剂量，在nHCM这种需要精细调控收缩力的临床场景中，临床医生能够依据LVEF动态变化及时调整给药剂量，规避了严重心功能抑制的风险。
从SEQUOIA-HCM奠定其在oHCM中的基石地位[10]，到如今ACACIA-HCM在nHCM中取得阳性结果，阿夫凯泰正逐步构建起覆盖oHCM与nHCM全谱系HCM人群的循证链条，并有望推动未来指南更新，进一步重塑HCM的治疗格局。
ACACIA-HCM研究的成功，是nHCM治疗领域具有里程碑意义的突破。这一突破性成果，宣告nHCM正式告别缺乏靶向治疗手段的困境，迎来了第一个有明确循证依据的靶向治疗选择，为改善患者症状负担、功能状态及长期预后带来了新的希望。
参考文献：
[1]Desai, M, Maurizi, N, Biagini, E. et al. Pathophysiology and Therapeutic Needs in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol HF. 2025 Nov, 13 (11) .
[2]Maron BJ, Desai MY, Nishimura RA, Spirito P, Rakowski H, Towbin JA, Rowin EJ, Maron MS, Sherrid MV. Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022 Feb 1;79(4):372-389.
[3]国家心血管病中心心肌病专科联盟,中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会"中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023"专家组. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J]. 中国循环杂志,2023,38(1):1-33.
[4]Bjerregaard L, Dybro AM, Saaby L, et al. Beta-Blocker (Bisoprolol) vs Calcium-Channel Blocker (Verapamil) in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Randomized Triple-Crossover Physiologic Trial. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 3;87(8):1063-1083.
[5]EXPLORER-HCM study investigators. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):759-769.
[6]ODYSSEY-HCM Investigators. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Sep 11;393(10):961-972.
[7]《心肌肌球蛋白抑制剂药物治疗专家共识》工作组. 心肌肌球蛋白抑制剂药物治疗专家共识[J]. 临床药物治疗杂志. Vol.24，No.3 March，2026.
[8]ACACIA-HCM: Aficamten for symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. ESC 2026.
[9]Masri A, Maron MS, Bhatia A, et al. Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2026.
[10]SEQUOIA-HCM Investigators. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1849-1861.
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