Chemical Reviews（IF=64.2）封面综述：猴痘病毒生命周期驱动的抗病毒药物研发

近日，中国科学院上海药物研究所柳红团队在国际权威期刊Chemical Reviews（IF=64.2）在线发表封面综述文章，题为“Insights into the Life Cycle and Therapeutic Agents for Monkeypox Virus Infection”。该综述围绕猴痘病毒的感染生命周期与治疗策略展开，系统解析了病毒入侵、复制、转录、组装及释放等关键过程中的功能蛋白及其药物靶向潜力，全面总结了小分子抗病毒药物和中和抗体的研究进展，并深入讨论了病毒耐药突变、广谱抗病毒策略及未来药物开发方向，为新型猴痘治疗药物的研发提供了重要理论依据。

图文摘要：猴痘病毒持续构成全球公共卫生威胁，目前缺乏有效且特异性的抗病毒治疗手段。系统解析病毒生命周期关键环节，揭示病毒蛋白及宿主因子中的潜在治疗靶点，为新型抗病毒药物研发提供理论依据

l全球挑战：猴痘病毒传播范围扩大，现有治疗手段仍有限

猴痘（Mpox）是由猴痘病毒（Monkeypox virus, MPXV）引起的人畜共患传染病，近年来已成为全球公共卫生领域关注的重要病毒性疾病。MPXV属于痘病毒科（Poxviridae）正痘病毒属（Orthopoxvirus, OPXV），该属还包括天花病毒（Variola virus, VARV）、痘苗病毒（Vaccinia virus, VACV）和牛痘病毒（Cowpox virus, CPXV）等重要病原体。由于MPXV与天花病毒具有高度遗传同源性，天花疫苗可诱导针对MPXV的交叉保护性免疫。然而，随着1980年世界卫生组织（WHO）宣布天花被消灭，全球逐步停止常规天花疫苗接种，人群针对正痘病毒的免疫屏障不断减弱，MPXV传播范围也由传统地方性流行区域逐渐扩大至全球范围。WHO已分别于2022年7月和2024年8月两次宣布猴痘疫情构成国际关注的突发公共卫生事件，进一步凸显了该病毒持续存在的全球公共卫生挑战。

图1. 用于治疗猴痘的抗病毒药物

图2. 猴痘发现以来主要暴发事件及关键发展历程时间线

l病毒解析：MPXV复杂结构与双重感染形式揭示生命周期调控机制

猴痘病毒是一种复杂的双链DNA病毒，具有约197 kb的线性基因组，并编码完成自身复制所需的多种关键蛋白。病毒主要以胞内成熟病毒（IMV）和胞外包膜病毒（EEV）两种形式存在，分别参与细胞内复制和宿主间传播。MPXV生命周期包括病毒进入、脱壳、基因表达、DNA复制、组装成熟及释放等关键步骤。病毒膜蛋白（如A28、A29、M1、A35和B6）是重要抗原表位，也是中和抗体研究的热点；而DNA聚合酶、VP37、核心蛋白酶等复制和装配相关蛋白则成为抗病毒药物开发的重要靶点。因此，系统解析猴痘病毒生命周期及关键病毒/宿主靶点，对于发现新型的猴痘病毒治疗策略具有重要意义。

图3. a) MPXV 基因组结构；b) MPXV 病毒颗粒结构示意图及已报道中和单克隆抗体识别靶标在IMV 和EEV 颗粒中的定位

图 4. MPXV 生命周期和抗病毒药物机制概述

l治疗探索：解析MPXV生命周期关键节点，拓展小分子药物与抗体治疗靶点

MPXV复杂的生命周期为小分子抗病毒药物研发提供了丰富的潜在靶点。不同阶段均依赖特定病毒蛋白或宿主因子，为基于机制的药物设计和先导化合物开发提供了理论基础。在病毒复制与基因组加工过程中，DNA聚合酶F8、尿嘧啶-DNA糖基化酶E4、复制加工因子A22、胸苷激酶（TK）、胸苷酸激酶（TMPK）以及Holliday连接体解离酶等关键蛋白，已被鉴定为具有药物开发潜力的抗病毒靶点，针对这些靶点的研究涵盖核苷类似物、非核苷类小分子抑制剂。在病毒转录和mRNA加工阶段，RNA聚合酶亚基、mRNA加帽酶E1/E12以及RNA 2'-O甲基转移酶VP39等关键蛋白同样具有重要的药物开发价值。此外，参与病毒组装、成熟和释放过程的VP37、支架蛋白E13及核心蛋白酶等，也成为开发新型抗MPXV小分子抑制剂的重要靶点。

除小分子药物外，MPXV表面结构蛋白也是抗体药物研发的重要方向。参与病毒吸附、膜融合及传播过程的IMV相关蛋白E8、A29、H3、A28、M1、A17/G10，以及EEV相关蛋白A35和B6，均可作为中和抗体识别的关键抗原靶点。此外，IMPDH、SAHase等宿主因子以及H1免疫调节蛋白也为宿主靶向抗病毒药物研发提供了新的研究方向。综上，针对MPXV生命周期不同阶段的小分子抑制剂、中和抗体及宿主靶向药物共同构成了当前猴痘药物研发的重要体系，为发现更加有效的抗MPXV候选药物提供了新的理论依据。

表 1. MPXV 药物开发的重要靶点

l研究展望：从解析MPXV生命周期到开发下一代抗病毒药物

尽管近年来MPXV抗病毒研究取得了重要进展，但当前治疗体系仍存在药物选择有限、作用机制相对集中以及耐药风险等局限。目前，DNA聚合酶和VP37仍是研究最充分的药物靶点，而针对其他生命周期关键过程（如病毒进入、转录调控、组装成熟及宿主依赖因子）的药物开发仍处于早期阶段。此外，虽然多种中和抗体在临床前研究中表现出良好的保护效果，但尚缺乏进入临床验证的抗体药物。未来研究需要进一步拓展广谱抗正痘病毒靶点，开发具有新颖作用机制的小分子抑制剂，并结合结构生物学、人工智能辅助药物设计等技术加速先导化合物发现与优化。同时，针对IMV和EEV双重感染形式开发多价或双特异性抗体，以及探索不同机制药物联合治疗策略，有望提高抗病毒效果并降低耐药风险。通过整合病毒学、结构生物学和药物化学研究，将推动下一代高效、广谱抗MPXV治疗药物的开发。

上海药物所和中国药科大学联合培养博士生钟秋榆为本文第一作者，上海药物所柳红研究员、戴文豪研究员为本文共同通讯作者，该研究得到国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会等项目的支持。