上海
C型尼曼匹克病（ Niemann-Pick type C,NPC）是一种致命性常染色体隐性溶酶体贮积罕见病， 95% 的病例由 NPC1 基因突变所致。这种缺陷导致未酯化的胆固醇和鞘脂在溶酶体腔内逐渐积累。临床上， C1 型尼 曼 匹克病（ NPC1 ）患儿 早期会 出现新生儿黄疸、肝脾肿大、消化功能损伤等症状，随病程推进逐步引发共济失调、震颤、认知障碍等进行性神经退行性病变，多数婴幼儿发病患者会在 20 岁前因多器官衰竭离世。目前的治疗策略主要致力于控制症状，而非彻底治愈疾病，然而现有治疗手段存在局限性：美格鲁特（ Miglustat ）虽能延缓病情进展，但无法改善全身病变； β- 环糊精（ β-CD ）在动物模型中疗效显著，但仍处于临床早期评估阶段； 伏立诺他 （ Vorinostat ）能够逆转被治疗小鼠中的 NPC1 相关肝脏功能障碍，但无法改善疾病的整体进展或生存率。这些研究结果 凸 显出迫切需要开发能够干预 NPC 疾病早期进展的新疗法。
近日，中国科学院水生生物研究所曹宏团队依托自主构建的斑马鱼 NPC1 模型，首次在动物体内证实了线粒体靶向抗氧化剂Mito-TEMPO可显著提升NPC1模型动物早期存活率，明确其通过上调SOD2、抑制氧化应激、激活PINK1/Parkin依赖线粒体自噬的双重保护机制，为NPC1早期干预提供了候选药物思路与潜在靶点。相关研究以 Mito-TEMPO improves survival rates in npc1 -knockout zebrafish by reducing oxidative stress and enhancing mitophagy via Sod2 为题在 Science Advances 发表。研究生赵文豪为文章第一作者，曹宏研究员为通讯作者。
图 1. Mito-TEMPO 对早期阶段 NPC1-KO 斑马鱼的治疗作用及机制图
该团队自主构建 npc1 敲除（ NPC1-KO ）斑马鱼活体模型，该模型能够高度还原人类 NPC1 疾病的典型病理表型。前期蛋白组对比分析发现，相较于野生型（ WT ）斑马鱼， NPC1-KO 个体中线粒体、溶酶体功能相关蛋白表达明显下降，机体氧化应激通路过度激活，自噬进程发生阻滞；同时线粒体关键抗氧化蛋白 Sod2 水平显著降低，这一结果提示 Sod2 极有可能是 介 导 NPC 病变的核心靶点。
Mito-TEMPO 是一类线粒体靶向抗氧化剂，可模拟 SOD 家族蛋白功能，对 SOD2 具备特异性调控作用。本研究从分子互作、活体动物、体外细胞多个维度，完整验证了 Mito-TEMPO 对 NPC1 疾病的治疗潜力： 1. 分子对接分析显示， Mito-TEMPO 与人源、斑马鱼 SOD2 蛋白均存在极强结合能力，推测其可通过直接结合稳定 SOD2 蛋白、减缓其降解，进而发挥药理作用； 2. 斑马鱼活体实验证实， Mito-TEMPO 处理可显著延长 NPC1-KO 斑马鱼 60 天生存期，减轻肝脏、肠道组织胆固醇与脂质异常堆积，缓解疾病早期脏器损伤，同时纠正机体氧化应激紊乱、修复受损的线粒体自噬功能； 3. 体外细胞模型机制验证： Mito-TEMPO 在测试剂量下能减少胞内胆固醇蓄积、修复线粒体膜电位损伤、抑制细胞晚期凋亡；同时激活经典 PINK1/Parkin 线粒体自噬通路，提升自噬溶酶体数量，打通阻滞的线粒体自噬流。除此之外，团队还构建 SOD2 过表达（ OE ）与 SOD2 敲低（ shRNA ）细胞质粒开展功能回补实验，直接证实 SOD2 可作为 缓解 NPC1 症状 的有效靶点。
后续曹 宏研究 团队将持续聚焦 C 型尼 曼 匹克病发病机制，分三步继续探讨其治疗方向：一是探索 Mito-TEMPO 与 β-CD 等现有临床药物的协同治疗效果，优化联合治疗方案；二是深入挖掘药物对 NPC 疾病神经退行性病变的保护作用，完善神经损伤修复机制研究；三是挖掘新的靶点，再次从其他靶点出发寻找更合适的 NPC 治疗药物，找寻新的解题思路。
DOI:10.1126/sciadv.aee0509
制版人： 十一
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