细胞借助鲜为人知的分子抵御铁过载威胁

铁元素对生命至关重要。细胞需要它来产生能量、在全身输送氧气，并驱动维持生命所需的无数化学反应。然而，这种金属也有其危险的一面——当过量的游离铁积聚在细胞内时，可能引发破坏性反应，导致DNA、蛋白质乃至细胞膜遭到损伤。

近日，麻省理工学院生物学副教授、怀特黑德生物医学研究所成员Ankur Jain，麻省理工学院生物学助理教授、科赫综合癌症研究所成员Whitney Henry，以及研究员Pushkal Sharma共同发现，细胞依赖一种出人意料的保护物质来应对这一威胁——一类被称为多胺的小分子化合物。

相关研究成果已于8月14日发表在学术期刊《细胞》上。研究详细揭示了多胺如同"储物柜"一般，能够将铁安全封存于非活性状态，直至细胞需要时才加以释放。

这一发现解答了一个困扰科学界数十年的谜题：细胞为何要维持如此之高的多胺浓度？同时也揭开了一种此前未知的防御机制，该机制能保护细胞免遭毒性铁过载的侵害。

这项研究还可能推动癌症治疗取得新突破——通过诱导铁过载来触发癌细胞死亡。此外，它也为帕金森病等疾病研究提供了新线索，尤其是早发型帕金森病患者体内神经元的多胺水平会受到基因突变的影响。

Jain实验室长期从事RNA研究。RNA是DNA与蛋白质之间的中间媒介，而蛋白质则负责执行细胞内绝大多数基本功能。该实验室尤其关注RNA如何在细胞内折叠、错误折叠乃至聚集成团。

Jain和Sharma最初研究多胺，是因为这些分子能与RNA结合并帮助塑造其结构。但他们怀疑多胺在细胞内还承担着其他角色：多胺是细胞内含量最丰富的小分子之一，其浓度与细胞能量货币ATP相当。

"我们知道，缺少多胺时，细胞会停止生长和分裂，"Jain表示，"但多胺最为人熟知的功能，仅需要细胞实际维持的多胺水平的一小部分即可实现。"

为揭示多胺在细胞内的隐藏功能，研究团队采用了一种大规模基因筛查方法，能够同时扫描整个基因组，而无需逐一检测每个基因，从而确定当细胞内多胺水平发生变化时，哪些细胞进程会受到影响。

筛查结果显示，当细胞多胺水平降低时，一种名为GPX4的蛋白质对细胞存活变得至关重要。GPX4的已知功能是阻止有害化学反应损伤构成细胞膜的脂肪分子。

研究团队还发现，多胺水平较低的细胞中，另一种充当"铁海绵"的蛋白质含量会升高，该蛋白质能将铁以矿化形式储存起来。综合这些发现，研究人员提出假设：多胺可能有助于将铁维持在细胞内安全的非活性状态。

为验证这一假设，他们研发了一种新型荧光传感器，可在活细胞中实时测量具有化学活性的铁。该传感器能使活细胞根据所含活性铁的多少发出荧光，让研究人员能够在显微镜下实时追踪其变化。

研究团队将新型铁传感器与此前研发的多胺水平传感器联合使用，观察到一个显著规律：随着细胞内多胺水平下降，具有化学活性的铁含量随之升高。这进一步证实了多胺在防止细胞内毒性铁积聚方面发挥着关键作用。

这些发现不仅回答了一个基础性的生物学问题，还可能对癌症治疗产生深远影响。癌细胞通常依赖高水平的多胺来支持其快速生长和分裂，然而旨在通过降低多胺水平来抑制细胞分裂的抗癌药物，迄今收效有限。

"我们发现，当多胺水平下降时，细胞会依赖GPX4来保护自身免受铁毒性损伤，"同为该研究第一作者的Sharma表示，"这意味着，将降低多胺水平的药物与阻断GPX4的药物联合使用，或许比单独靶向任一通路更能有效杀伤癌细胞。"

这一发现的意义或许还超越了癌症领域。帮助多胺在细胞间转运的基因发生突变，与一种罕见的早发型帕金森病密切相关，而科学家长期以来也观察到帕金森病患者大脑中铁含量异常偏高。

尽管目前尚不清楚铁过量是否直接导致帕金森病患者神经元死亡，但多胺有助于缓冲细胞内活性铁这一发现，为二者之间的关联提供了一种合理解释，也为未来的研究开辟了新的方向。

此外，研究团队预计这种新型铁传感器将成为其他科学家的重要工具。通过追踪活细胞内的活性铁，它有望在衰老、癌症和神经退行性疾病研究领域催生新的发现。

"这项工作有许多令人期待的未来研究方向，"Jain表示，"思考这些工具和发现如何帮助解答更多疾病机制问题、进而助力设计更优疗法，令人振奋不已。"

本研究获得美国国立卫生研究院、Bumpus基金会和皮尤慈善信托基金的资助。文章内容仅代表作者观点，不一定反映美国国立卫生研究院的官方立场。

Q&A

Q1：多胺是什么？它在细胞中起什么作用？

A：多胺是细胞内一类含量极为丰富的小分子化合物，其浓度与细胞能量货币ATP相当。研究发现，多胺能像"储物柜"一样将铁封存于非活性状态，防止游离铁在细胞内积聚并引发破坏DNA、蛋白质和细胞膜的有害化学反应。此前科学界虽知道多胺对细胞生长和RNA结构形成有作用，但为何细胞要维持如此高水平的多胺一直是未解之谜，这项研究给出了解答。

Q2：多胺研究对癌症治疗有什么意义？

A：癌细胞依赖高水平多胺来支持快速增殖，现有降低多胺水平的抗癌药物效果有限。研究发现，当多胺水平下降时，细胞会依赖GPX4蛋白来抵御铁毒性。因此，将降低多胺水平的药物与GPX4抑制剂联合使用，可能产生协同效应，比单独靶向任一通路更有效地杀伤癌细胞，为癌症联合疗法提供了新思路。

Q3：多胺水平异常与帕金森病有什么关系？

A：科学家早已发现帕金森病患者大脑中铁含量异常偏高，而帮助多胺在细胞间转运的基因发生突变又与早发型帕金森病相关联。此次研究揭示多胺能缓冲细胞内活性铁，为上述两者之间的关联提供了一种可能的解释——多胺功能受损可能导致活性铁积聚，进而损伤神经元，但铁过量是否直接导致神经元死亡仍有待进一步研究。