郑州轻工业大学刘双良：铜催化非活化烯烃与亚磺酸钠选择性偶联制备烯丙基砜

导语

烯丙基砜是一类重要的合成砌块，常见于药物和生物活性分子中（图1）。砜基是羰基的生物电子等排体，能与生物靶标形成氢键相互作用，从而提升药物的疗效与代谢稳定性；同时，烯烃部分具有丰富的后续转化潜力，为结构多样化砜类化合物的构筑提供了便捷途径。基于上述合成与药用价值，因此，发展高效、新颖的烯丙基砜构建方法具有重要意义。

图1. 含有烯丙基砜结构的生物活性分子

近日，郑州轻工业大学刘双良团队基于其在烯烃官能团化领域的持续探索（Org. Lett.2023, 25, 1375−1379；Adv. Synth. Catal.2023, 365, 3461−3466；J. Org. Chem.2024, 89, 3672−3676；J. Org. Chem.2024, 89, 17844−17849；Chem. Commun.,2025, 61, 18773−18783；CCS Chem.2026, DOI: 10.31635/ccschem.026.202607942.），报道了一种铜(II)催化的烯丙基砜选择性构建新策略。该方法以非活化烯烃与亚磺酸钠为原料，反应条件温和，区域选择性和产物可修饰性良好。相关研究成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02489）。

图文解析

烯丙基砜的传统合成方法主要依赖于过渡金属催化的烯丙基取代反应（图2a），或联烯/二烯的氢硫化-氧化串联过程（图2b）。后者虽区域选择性优异，但涉及恶臭硫醇及强氧化剂，制约了其实际应用。Breit课题组以磺酰肼为硫源，实现了联烯与炔烃的氢磺酰化反应，显著提升了原子经济性（图2c）。随后，Zi与Zhou课题组分别报道了钯催化1,3-二烯与亚磺酸或磺酰肼的不对称氢磺酰化，高效构建了1,3-二取代手性烯丙基砜（图2c）。在此基础上，刘双良团队发展了铜催化的非活化烯烃选择性磺酰化构建烯丙基砜的新策略（图2d）。

图2. 烯丙基砜合成策略

以8-氨基喹啉（AQ）保护的3-丁烯酸（1a）与苯亚磺酸钠（2a）为模板底物，作者对反应进行了系统探索（图3），获得了优化反应条件：1a（0.1 mmol）、2a（0.2 mmol）、Cu(TFA)₂·H₂O（20 mol%）、吡啶（40 mol%）、PhSO₃H（1.0 equiv.）、MeOH（1.0 mL），80 °C下空气中反应12 h，目标产物3a的分离产率为83%（entry 1）。PhSO₃H缺失时反应效果很差（entry 2）；无配体时产率显著下降（entry 3）；2,2′-联吡啶则完全抑制反应（entry 4）。此外，溶剂换为EtOH（entry 5）、温度变化（entry 6−7）、催化剂降低至10 mol%（entry 8）均导致产率降低。在该优化反应条件下，所展示的其它双齿及单齿导向基的促进效果均不及AQ（1-1a~1-1d）。

图3. 反应条件筛选

随后，作者考察了烯烃底物的适用性（图4）。α-取代末端烯烃均可顺利参与反应（3b−3k），但伴随生成烯基砜副产物（3cb,3db,3hb−3kb）。可耐受的取代基涵盖非环/环状烷基、苄基、萘基及缩醛单元。二烯底物的磺酰化优先发生在β,γ-双键（3d,3e），表明反应经由五元金属中间体。α,α-二甲基取代烯烃可以90% 产率得到3l；增大空间位阻后产率中等（3m）。β-甲基取代末端烯烃可转化为3n。(E)-内烯烃以优异区域选择性给出单一的E-构型产物3oa/3pa，仅伴有少量的异构体（3ob/3pb）。遗憾的是，大位阻内烯烃（3q,3r）及三取代烯烃（3s）均无反应活性；而环状烯烃则可专一性地生成烯丙基砜（3t,3u）。

图4. 烯烃底物拓展

接着，作者考察了亚磺酸钠盐的底物适用范围（图5）。芳香族亚磺酸钠盐中，无论带有给电子还是吸电子基团，均可与1a顺利反应，以中等至优异的产率得到相应产物（4b−4h）。卤素取代基（F、Cl）兼容性良好（4e,4f），为后续衍生化提供了潜在反应位点。邻甲基苯亚磺酸钠可取得中等产率（4h），而β-萘亚磺酸钠仅能以较低产率生成4i。脂肪族亚磺酸钠盐同样能够得到相应的烯丙基砜产物（4j−4m）。噻吩及吡啶亚磺酸钠等杂环底物亦适用于该催化体系（4o,4p）。

图5. 亚磺酸钠底物拓展

为验证该方法的合成实用性，作者进行了放大实验。将反应规模扩大至2 mmol时，以71%的分离收率获得产物3a。在酸性条件下，3a中的导向基可顺利脱除，以66%的收率得到羧酸5，同时以可观收率回收导向基6（图6）。

图6. 放大反应和导向基脱除

不饱和砜类化合物是重要的合成砌块，为展示3a的合成应用价值，作者开展了系列衍生化实验（图7）。在环化反应中，3a与肉桂醛生成联苯类产物7a和7b；在氧化条件下，3a经m-CPBA处理以74% 的收率转化为环氧化物8。此外，Pd/C催化氢化不仅能还原烯烃，还能触发分子内环化，一步构建出5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉骨架9，实现了还原与环化的高效串联。

图7. 合成转化

为进一步阐明反应机理，作者开展了系列验证实验（图8）。向标准反应体系中分别加入自由基捕获剂，结果显示BHT与1,1‑DPE可抑制反应，2.0当量TEMPO则完全淬灭反应（图8a）；自由基钟实验中，β‑环丙基取代的烯烃1v与2a以9%的反应收率获得开环二磺酰化产物10（图8b）；酸酐11的检出亦表明体系中存在磺酰自由基中间体（图8c）。不加苯亚磺酸钠时无法得到3a，说明磺酰自由基仅来源于苯亚磺酸钠（图8d）；将苯亚磺酸钠及苯磺酸替换为苯亚磺酸，反应活性显著降低，排除了苯亚磺酸作为磺酰化前体的可能性（图8e）。以CD₃OD作溶剂时，氘原子定点掺入产物3a−d的C3位，且不加入2a时无氢‑氘交换发生（图8f），说明羰基α位C−H键在β‑H消除前发生可逆断裂，或是β‑H消除与还原消除步骤具有可逆性；此外，在O₂或N₂氛围下产品收率均明显降低，而N₂中以DCP作氧化剂时收率可达54%（图8g），表明O₂充当反应的终端氧化剂，但过量O₂会抑制β‑H消除路径或捕获自由基中间体，进而影响反应效率。

图8. 机理探索

基于上述机理实验结果与相关文献报道，作者提出了可能的反应机理（图9）。Cu(II)首先与底物1a配位脱除HX得到A，A经氧化生成Cu(III)中间体B；烯烃双键与Cu(III)配位，降低双键π电子密度活化底物。中间体B与苯亚磺酸钠2a发生单电子转移，经由LCu(III)−SO₂Ph中间体，在配体‑金属电荷转移作用下，生成Cu(II)中间体C与苯磺酰自由基。苯磺酰自由基对烯烃加成得到二级碳自由基，随即被邻近Cu(II)捕获，得到双五元环Cu(III)中间体D。D可发生协同β‑Ha消除，再经还原消除与质子去金属化过程释放产物3a与Cu(I)，Cu(I)被氧化为Cu(II)，完成催化循环。此外，反应可通过竞争性β‑Hb消除得到烯基副产物3a′。需要指出的是，现有实验结果不能完全排除双电子反应路径。

作者对β‑H消除的位点选择性给出了合理解释（见SI）：中间体D发生β‑Hb消除时，Cβb−Hb键可旋转至与Cu−Cα键顺式共平面，甲醇可对该过程起到辅助作用；而金属环的空间位阻约束Cβa−Ha键旋转，致使Ha难以达到顺式共平面构型，进而抑制β‑Ha消除。在优化反应条件下，PhSO₃H能够促进α‑C−H键去质子化，优先构建低能量的E2型过渡态，并触发β‑Ha消除；但对于α‑取代烯烃，空间位阻抑制了酸辅助过渡态的形成，加之羰基α位烷基削弱了α‑H的酸性，导致β‑Ha消除受阻，促使β‑Hb消除发生，从而得到混合产物。

图9. 可能的反应机制

总结

综上所述，该研究小组实现了铜催化非活化烯烃与亚磺酸钠的区域选择性偶联。该反应可兼容多种非活化烯烃（含内烯烃）以及芳香族和脂肪族亚磺酸钠盐，所得烯丙基砜产物具有重要合成价值，彰显了该方法的实用性。控制实验与自由基钟等实验结果支持其所提出的自由基途径及Cu(III)中间体的催化循环机制。

该研究成果近期以“Cu(II)-Catalyzed Coupling of Unactivated Alkenes with Sodium Sulfinates for Allylic Sulfones”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02489）。本工作的实验部分主要由硕士研究生赵欣怡和吕旭霖完成。该研究得到了国家自然科学基金、河南省自然科学基金以及河南省高等学校重点科研项目的资助。

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