常见有机小分子催化剂---手性硫脲催化剂

有机催化是一种利用不含活性金属反应中心的亚化学剂量的有机小分子来对化学反应进行加速的过程。近年来有机小分子催化成为不对称合成研究的热点，有机小分子催化剂具有操作简单、易于获取、价格低廉、可稳定贮藏，环境友好等优点。氢键活化作为小分子合成催化体系中亲电试剂激活的重要途径已引起了有机化学家的广泛关注，手性硫脲催化剂是一种可以提供两个氢键的典型的双功能有机小分子催化剂。硫脲的两个氮上氢原子可以和亚胺，醛，酮，硝基等底物形成两个氢键，增强其亲电性；同时硫脲的手性片段和亲核试剂作用提高对映选择性。

最常见的是以手性环己二胺为骨架的硫脲催化剂，另外比较常见的是基于天然手性池“核心结构”的硫脲。例如：天然氨基酸结构，鸡金纳碱，糖苷等，脱氢松香胺等。还有易于合成的1,2-二苯乙二胺，手性联萘胺 等骨架的硫脲。手性硫脲催化剂 在许多不对称有机催化反应中表现出了非常优秀的催化活性， 如、、、、、、、、串联Michael/环化反应、不对称还原反应，糖苷化反应等等)。

1998年，Jacobson等人首先报道了利用手性硫脲催化不对称【 J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4901 】 ，他们开发的硫脲是以叔亮氨酸酰胺和手性环己二胺为骨架。后续他们又报道了利用此类手性硫脲用于不对称【 J. Am. Chem. Soc . 2002, 124, 12964 】，不对称【 J. Am. Chem. Soc . 2004, 126, 10558 】，不对称【 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 466 】，不对称【 J. Am. Chem. Soc . 2006, 128, 7170 】，但此类氨基酸骨架的硫脲对底物有一定的选择性。

2003 年，Takemoto小组提出了双活化概念，并设计合成了芳基环己二胺骨架叔胺硫脲用于不对称Michael反应中，并获得了高的对映选择性和反应收率【 J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2672 】 。此催化剂后续用于硫酚的不对称和不对称也取得很好的效果。利用此类手性硫脲催化的也被称为， 在反应中硫脲通过氢键活化硝基烯烃，而叔胺则活化含有二羰基的丙二酸酯，并且控制了反应底物进攻面，从而提高立体选择性 。

2005年，Tibor Soos课题组开发了以天然金鸡纳碱为骨架的手性硫脲催化剂，用于不对称【Org. Lett. 2005, 7, 1967】。

2005年，Wei Wang课题组首先报道了(R)-联萘二胺为骨架的手性硫脲催化剂，并用于催化不对称【Org. Lett. 2005, 7, 4293】。硫脲的氢键活化羰基，促进联萘上的叔胺进行加成。

2007年，天津大学马军安课题组利用β-D-葡萄糖制备得到糖骨架的伯胺硫脲催化剂，利用此手性硫脲催化芳基酮对硝基烯烃的不对称【 Org. Lett., 2007, 9, 923 】 。 此 类伯胺 硫脲 催化剂 可以 直接 和醛酮形成烯胺 活化 醛酮 。

除了手性环己二胺和金鸡纳碱作为骨架其它的手性胺也可以合成相应的硫脲催化剂并在不对称反应中表现出良好的催化活性。如手性1,2-二苯乙二胺，手性联萘胺，天然脯氨酸衍生物，脱氢松香胺等。

最新应用

一、用于不对称

近期Dongxin Zhang等人报道了利用 金鸡纳碱硫脲 催化β-酮酯和靛红进行 不对称 ，高区域选择性高对映选择性制备δ-羟基-β-酮酯。

【Organic Letters 2020, 22, 6-10】

2018年，Xin-Yan Wu课题组报道了β,γ-不饱和酰胺和β,γ-不饱和α酮酯在 手性叔胺硫脲（C3） 催化下进行高化学选择性高对映选择性(up to 98% ee)的进行 烯烃aldol/环化串联反应 ，制备得到含有手性季碳的5,6-二氢吡喃-2-酮。

【Tetrahedron, 2018, 74, 3557-3563】

二、不对称

2019年，Jin-Tao Liu课题组报道了利用 金鸡纳碱骨架硫脲 催化三氟乙醛亚胺和硝基甲烷进行 不对称 。

【Tetrahedron, 2019, 75, 603-607】

2019年，Pavel Bobal课题组报道了利用手性联蒽二胺骨架硫脲催化的芳基三氟甲基酮和硝基甲烷的 不对称 。

【Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 5244–5248】

2018年，Yingjie Lin和Haifeng Duan课题组报道了 奎宁骨架硫脲 （ 1C ）催化的α-酮酯-N-Ts酮亚胺和硝基甲烷的不对称 。反应取得了很高的产率(up to 99% yield) 和很好的对映选择性(up to 99% ee) 。

【Tetrahedron Letters, 2018, 59, 4371–4375】

2019年，Marcos H. R.课题组报道了新型硫脲催化的，他们在硫脲上引入CF3片段，增强氢键形成能力。

【Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 10045–10051】

四、不对称

近期，Zhao Han和Xufeng Lin报道了基于螺环联茚烷骨架的叔胺手性硫脲催化1,3-二酮对硝基烯烃进行 不对称 ，反应有很高的产率 (up to 95%)和 对映选择性 (up to 98% ee)。

【Synthesis 2020, 52, 1131–1139】

2018年，Imre Pápai和Yoshiji Takemoto课题组报道了，利用含有硼酸和叔胺片段的手性硫脲催化BnONH2对α,β-不饱和羧基进行 aza-Michael加成反应 。

【J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12216−12225】

2018年，Rama K. P.课题组报道了手性硫脲催化的 aza-Michael加成反应 ，反应利用三氮唑作为亲核试剂，具有很好的N-2位选择性。

【 J. Org. Chem. 2018 , 83, 793−804】

五、不对称

2019年，Jiaxing Zhang和Gang Zhao报道了，利用氨基酸衍生的 双功能硫脲-鏻盐 催化γ-丙二酸取代-α,β-不饱和酯和N-保护芳香醛亚胺进行对映选择性 。

【 Tetrahedron , 2019 , 75, 1697-1705】

2019年，B. V. Subba Reddy课题组报道了利用手性硫脲催化3-吲哚酮-2-羧酸酯和α-氨基砜（直接转化为 N -Boc 苯甲醛亚胺 ）进行不对称不对称，高对映选择性 (ee, up to 99%) 制备 得到 β -胺基酯 。

【 ACS Omega 2019 , 4, 2168−2177】

2018年，Song Bai等人报道了， 金鸡纳碱骨架的手性硫脲 催化的 不对称 ，在无溶剂条件下，高产率高对映选择性制备β-胺基羧酸酯。

【 Synlett 2018 , 29, 1921–1925】

六、不对称

2019年，Daniel Seidel课题组报道了含有羧酸片段的手性硫脲催化的不对称oxa-Pictet–Spengler反应和不对称。

【 Angew. Chem. Int. Ed. 2020 , 59, 2028-2032】

【 Eur. J. Org. Chem. 2019 , 486–492】

七、环加成反应

2019年，Rajesh Chandra课题组报道了 金鸡纳碱骨架的手性硫脲 催化的非对映选择性 Tamura环加成反应 。

【Tetrahedron Letters, 2019, 60, 1-4】

2018年，Xiang Wu等人报道了在Ru/手性硫脲催化下，TBHP作为氧化剂，四氢-β-咔啉和烯酮进行 不对称 。

【Molecules 2018, 23, 2228-2235】

其他

2019年，周其林和朱守非等人报道了，在手性硫脲和Tp*Cu催化下，卡宾高对映选择性的插入到脂肪胺N-H键，这样成果发布在发表于2019年11月的SCIENCE上。

【 Science , 2019 , 366, 990–994】

2019年，Rambabu Chegondi课题组报道了金鸡纳碱骨架硫脲催化的前手性的环戊烯-1,3-二酮对映选择性去对称化反应。

【 J. Org. Chem. , 2019 ; DOI: 10.1021/acs.joc.9b02411】

2018年，Ewelina Najda-Mocarska等人报道了新型手性硫脲催化的。

【Synthetic Communications, 2018, 48, 14–25】

2019年，Pintu Kumar Mandala课题组报道了利用硫脲催化的糖苷化反应。

【Carbohydrate Research (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.carres.2019.107887】

2018年，Jialin Wen等人报道了在rhodium/ZhaoPhos（手性硫脲）催化的不对称氢化还原反应。

【 Org. Lett. 2018 , 20, 2143−2147】