上海
铜是生命体必需的微量元素，但过量即有毒。 2022 年， Tsvetkov 等人发现了一种由铜驱动的新型细胞死亡方式 —— 铜死亡（ cuproptosis ）。这一发现让 “ 利用铜杀死癌细胞 ” 成为癌症治疗的新方向。
近日，南京医科大学朱清毅、姚兵、顾民、杜牧龙团队在Advanced Science发表 题为EP300-Mediated MTF1-K218LactylationBuffers AR-Driven Copper Overload to SuppressCuproptosisin Castration-Resistant Prostate Cancer的 研究 文章 ，揭示了去势抵抗性前列腺癌（ CRPC ）中由雄激素受体（ AR ）驱动的铜死亡抵抗机制。研究发现，AR一方面驱动铜吸收，另一方面通过MTF1-K218位点乳酸化上调金属硫蛋白家族，将铜螯合在细胞质中阻止其进入线粒体，从而抑制铜死亡。靶向MTF1打破这一缓冲系统后，无需外源补铜，仅凭肿瘤内源性铜即可触发铜死亡，显著抑制CRPC生长。
研究人员首先发现 AR 活性与前列腺癌组织铜水平正相关。单细胞测序和空间转录组学分析证实， AR 转录激活铜摄入基因 STEAP1/2/4 和 SLC31A1 ，而对铜外排基因 ATP7A/B 影响甚微，导致铜在癌细胞内积累。但高 AR 活性同时赋予了癌细胞更强的铜耐受性，提示存在配套的保护机制。 RNA-seq 和 KEGG 通路分析将目光聚焦到金属硫蛋白 1 家族（ MT1E 、 MT1F 、 MT1M ） 。这些蛋白在 AR 高活性的 CRPC 细胞中显著高表达，能够高效螯合铜离子。进一步研究发现， AR 并不直接结合 MT1 启动子，而是转录上调金属响应转录因子 1 （ MTF1 ）。更重要的是， CRPC 中活跃的糖酵解代谢 增强 EP300 介导的 MTF1-K218 位点乳 酸 化，该修饰显著促进 MTF1 在铜刺激下的入核转运，进 一步 促进 MT1 转录。
本研究证明， 破坏 肿瘤自身的铜缓冲系统可激活铜死亡，为 CRPC 的治疗提供了新策略，并为靶向铜稳态的药物开发提供了理论依据。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77110
制版人：十一
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