FSHW | 有氧运动通过抑制肝脏-大脑轴介导的ATF3及神经炎症，减轻高脂肪饮食引起的认知能力下降

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Introduction

随着科技经济迅速发展，人们生活质量越来越高。自21世纪以来，高脂饮食（HFD）模式的兴起不仅加剧了肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的病理发展，成为全球负担，还被证明对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和认知功能损害有着一定的关联。有氧运动如快走、慢跑和游泳等，以中等强度的持续运动为特征，旨在增强心肺耐力，已被证明通过多种机制对机体发挥有益作用。规律的有氧运动干预可显著降低肝脏脂质积累，增强肝功能。此外，有氧运动还可通过刺激脑源性神经营养因子等神经营养因子的分泌，从而促进神经元生长和连通性，增强神经可塑性，提高认知表现和学习能力。

近年来，多器官间的相互作用在疾病进展中的协调作用成为研究热点，但其具体机制仍亟待阐明。激活转录因子3（ATF3）作为应激反应和炎症调节的关键分子，在HFD诱导的代谢紊乱和神经炎症中占据了中心位置。作为环磷酸腺苷（cAMP）反应元件结合蛋白ATF/CREB家族的成员，ATF3在各种病理条件下，特别是在应激和炎症环境下均上调。在HFD喂养的小鼠中，肝组织中ATF3表达升高可加速NAFLD的进展，并触发肝脏炎症因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1- β (IL-1β)的释放。这些炎性细胞因子可能影响脑神经炎症状态，并最终导致认知能力下降。

随着对菜肴口味和口感的不断追求，高脂食物不可避免地被超量摄入。有氧运动开展条件便捷，成本低廉，效果优良，副作用低，但对有基础疾病或者残障人士并不友好。因此，研究有氧运动的效应机制可以为运动处方的精准实施提供建议，也可以为开发小分子药物造福行动不便人群提供可能。

武汉体育学院的陈宁教授及其团队在本文中以C57BL/6小鼠为研究对象，检测了HFD对其肝、脑生理状态的影响；探究了有氧运动干预对HFD不良影响的逆转效应；筛查了运动干预潜在的效应因子，并通过了基因敲除的方式进行了初步验证。对有氧运动的肝、脑保护效果和潜在靶点给出了直观的认识。

Results and Discussion

高脂饮食不良影响及运动保护效应

通过形态学和行为学等实验检测发现，高脂饮食会引起肝脏脂肪过度堆积，学习认知能力下降，而有氧运动和肝脏特异性ATF3敲除则可有效缓解这一情况。如图1A，形态学照片显示，与正常饮食的野生型C57BL/6小鼠相比，HFD饮食的小鼠肝脏体积更大，颜色更浅，表明脂滴样纹路增多；而有氧运动干预训练后或者是肝脏特异性ATF3敲除后，小鼠肝脏肝程度均较HFD组小鼠下降。在水迷宫学习记忆评估测试中，结果表明，在学习记忆期间，与正常饮食的野生型C57BL/6小鼠相比，HFD组小鼠潜伏期时间均较长，而有氧运动训练或者肝脏ATF3特异性敲除后，小鼠潜伏期均较HFD组小鼠显著缩短（图1B）；在移除平台的测试日中，与正常饮食的野生型C57BL/6小鼠相比，HFD组小鼠穿过原平台位置的次数显著下降，而有氧运动训练或者肝脏ATF3特异性敲除后，穿越次数均显著提高（图1C）。提示了有氧运动和肝脏ATF3特异性敲除对HFD诱发的脂肪肝和学习记忆能力下降有着显著的保护作用。

图1 4组小鼠肝功能的初步评估

为进一步探究肝功能变化情况，分别取4组小鼠进行了血乳酸的测定，结果表明，与正常饮食的野生型C57BL/6小鼠相比，HFD组小鼠血清ALT和AST水平显著异常升高，而有氧运动和肝脏特异性ATF3敲除均可显著逆转这一趋势。血清中ALT和AST水平升高提示潜在的肝毒性（图1E-F），且HFD组小鼠AST/ALT比值为0.84±0.08，提示慢性肝炎的可能性。

为进一步探究脑内炎症水平的变化情况，取脑组织进行NLRP3免疫组化染色，结果表明，与WT组相比，HFD组小鼠脑组织NLRP3炎性体数量和面积明显增加，而有氧运动组和肝脏ATF3特异性敲除组小鼠脑组织炎症情况并不明显（图2）。

图2 脑片免疫组化图

Conclusion

HFD可能通过诱导神经炎症和抑制包括NF-κB和PI3K信号通路在内的关键信号通路，损害小鼠的认知功能和肝脏健康，而有氧运动和肝脏ATF3抑制已被证明是有效的干预措施，能够通过减轻脂肪肝程度和减少颅内炎症最终保护肝脏和大脑的健康。提示了生活方式改变和针对外周系统的干预措施在改善饮食因素对大脑的有害影响方面的关键作用。

第一作者

吴桐，女，理学博士，现为武汉体育学院运动医学院教师，主要研究方向为食品营养和运动干预延缓慢性疾病的效果和与机制。参与国家自然科学基金1项，主持中国博士后基金面上项目1项，湖北省自然科学基金青年项目1项，在国内外期刊公开发表SCI学术论文20余篇，其中第一作者或者通讯作者论文8篇，授权国家发明专利1项，获省级医学科技奖1项。

通信作者

陈宁，男，生物化学博士，现为武汉体育学院运动医学院二级教授，博士生导师，武汉体育学院东湖学者领军人才，湖北省运动训练监控重点实验室主任，中国生物物理学会运动与公共健康分会副会长。主要研究方向为运动或营养干预对慢性疾病的预防与康复、细胞自噬功能状态对运动适应、运动机能提高、肌肉质量维持、运动创伤修复等方面机制探讨与衍生性精准靶向产品的开发。自2022年连续入选全球前2%顶尖科学家榜单。近年来主持国家自然科学基金、湖北省中青年创新科技团队、国家体育总局研究项目10多项，获批国际或中国发明专利1项，或中国体育科学学会科学技术奖1项，中国商业联合会全国服务业科技创新奖二等奖1项、中国产学研合作促进会中国产学研合作创新奖1项，发表高水平SCI论文80余篇。

Aerobic exercise mitigates high-fat diet-induced cognitive decline through suppressing liver-brain-axis-mediated ATF3 and neuroinflammation

Tong Wu, Baoxuan Lin, Min Jia, Jinxiu Li, Ning Chen*

Tianjiu Research and Development Center for Exercise Nutrition and Foods, Hubei Key Laboratory of Exercise Training and Monitoring, College of Sports Medicine, Wuhan Sports University, Wuhan 430079, China

*Corresponding author.

Abstract

It is well known that appropriate aerobic exercise can effectively alleviate fatty liver and enhance brain function. The concept of multi-organ crosstalk coordinating disease progression has become the current research hot topic. However, there remains an urgent need to elucidate its specific mechanisms. This study aimed to explore the impact of a high-fat diet (HFD) on liver health and cognitive function, and to further uncover the regulatory effect of aerobic exercise by liver-specific activating transcription factor 3 (Atf3) knockout (ATF3cKO) mice in a “liver-brain” axis mode. The 5-week-old C57BL/6 and ATF3cKO mice were fed with HFD for 32 weeks, and sequentially subjected to aerobic exercise intervention at the 20th week for another 12 consecutive weeks. Meanwhile, C57BL/6 mice were provided with a normal diet as the control group. The functional parameters of liver and brain of all mice were assessed. Cognitive capacity of all mice was assessed by the Morris water maze (MWM). Inflammatory factors in the serum and brain of mice were quantified using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and the expression of inflammasomes was detected by immunohistochemistry (IHC). Additionally, the activation of nuclear factor-κB (NF-κB) and phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signal pathways was analyzed by Western blotting. In this study, HFD impaired hepatic and brain functions, while aerobic exercise and liver-specific Atf3 knockout suppressed inflammatory factors in the peripheral circulation through hepatoprotective mechanisms, thereby attenuating cerebral inflammation and preserving neurological integrity, as well as mitigating HFD-induced cognitive decline.

Reference:

WU T, LIN B X, JIA M, et al. Aerobic exercise mitigates high-fat diet-induced cognitive decline through suppressing liver-brain-axis-mediated ATF3 and neuroinflammation[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(8): 9250370. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250370.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：摄图网

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