AI虚拟细胞上线，探索衰老破解之道

如果能够在电脑中“养”一个细胞，人们或许就不用对每一种候选药物、每一个基因突变都从零开始做实验。研究人员可以先让虚拟细胞经历一次基因编辑、药物处理或环境变化，观察它可能沿着怎样的轨迹变化：会恢复功能、进入衰老，还是走向病变？随后，再把最值得验证的少数方案交给真实实验室。

这正是“AI虚拟细胞”（AI Virtual Cell）技术试图实现的目标，也是近两年成为生命科学与人工智能交叉领域的热门话题。近日，AI药物研发公司英矽智能（Insilico Medicine）上线“虚拟衰老细胞”（Virtual Aging Cell，VAC）概念页面，并发布平台交互预览。这套系统把生物学年龄作为核心条件，可以从分子、细胞、组织一直到个体多个层面，模拟衰老以及人为干预带来的身体变化，希望借此找到对抗衰老的机制和潜在药物。

英矽智能的“虚拟衰老细胞”平台概念页面。

英矽智能创始人、联合首席执行官Alex Zhavoronkov称，我们把衰老看作一类疾病，用生物学年龄做衡量标准，做多维度分析，给出可供真实实验检验的方案，但这是多年的努力，不是一下子就能完成的“登月计划”。

虚拟细胞：从静态到动态

2024年，《细胞》（Cell）发表的一篇由多位计算生物学家联合撰写的经典综述提出，人工智能虚拟细胞不应只是给细胞贴标签的数据库或分类器，而应成为一个可表征、可预测、可查询的模拟系统：它能够整合分子、细胞和组织层面的数据，预测细胞在不同条件下的行为，并辅助实验。

传统细胞建模，要靠人类手动整理全部生物规则。但人体细胞内部有成千上万种基因、蛋白互相作用，还会受周边环境影响，全部写成固定规则几乎不可能。AI 不用人写好全部规则，而是学习大量真实生物数据，就像大语言模型不是人工写语法，而是从海量文本里学会语言规律。

不过，AI虚拟细胞的数据是不同层次的、来自实验观测的细胞记录：单细胞RNA测序可以测量一个细胞中哪些基因正在活跃表达，蛋白质组学能够反映细胞内蛋白质的种类和丰度，代谢组学关注小分子代谢物，显微影像可以呈现细胞形态、结构和运动，空间组学则研究细胞在组织中所处的位置及其邻居关系。

理想状态下，模型可以把不同来源的数据统一解读，识别同一个细胞的不同观测结果。但现在大部分单细胞数据来自对组织样本的一次性检测。研究人员把细胞取出、测序，得到的是某一时刻的分子状态，本身更像大量静态照片。

“目前大多数虚拟细胞的技术路径擅长对细胞状态进行分类，却不擅长回答细胞‘从何而来、向何而去’，即细胞命运问题。”Zhavoronkov说，譬如细胞可能随着年龄增长逐渐累积损伤，进入衰老状态。细胞命运对于疾病研究和药物研发而言十分重要，对其进行模拟能够帮助研究人员了解某种干预能否把细胞调回健康状态，对抗疾病与衰老。

把“生物学年龄”放进虚拟细胞

从出生开始计算的实际年龄并不总能准确反映身体各个组织的真实状态。理论上，一个长期参加马拉松的60岁老人，其肺部细胞或其他组织的生物学年龄，可能会比一名久坐、肥胖且代谢状态不佳的30岁人“更年轻”。

研究人员因此提出“生物学年龄”的概念，它是对机体或组织累计损伤和功能状态作出的估计。

在英矽智能此次发布的衰老虚拟细胞中，年龄不只是模型输出结果中的一个标签，而成为贯穿模拟过程的条件变量，测试药物、基因改变的时候，能看到同样的干预，对年轻、年老不同细胞会产生什么不一样的效果。

不过不同器官衰老速度不一样，肝脏、大脑、皮肤的生物学年龄并不统一，测算方式不同结果也会有差异，它只能用来评估身体风险，不是绝对的年龄标尺。Zhavoronkov告诉澎湃科技，模型不会靠人为设定 “怎样算年轻”，而是比对真实人群的海量生物数据，判断细胞状态和同龄人的差距。

英矽智能此前已发布PreciousGPT系列模型，作为VAC的基础模型之一。2023年发布的Precious1GPT整合DNA甲基化和转录组数据，用于预测生物学年龄。Precious2GPT尝试根据组织和年龄等条件生成合成多组学数据。Precious3GPT则进一步整合文本、表格和知识图谱，并覆盖小鼠、大鼠、猴和人类等物种，尝试完成跨物种年龄预测、靶点发现和化合物敏感性预测等任务。

Zhavoronkov介绍，如今的VAC是一个包含30多个AI智能体的系统，横跨分子、细胞内、细胞间、组织、器官和整体群体六个生物学尺度。

在实际使用中，研究人员可以输入物种、组织类型、年龄或生物学年龄、健康或疾病状态，以及希望施加的干预，例如某种小分子化合物、基因敲除或环境刺激。经过智能体的协商后，系统会输出跨尺度的机制假设：这种干预可能影响哪些分子通路，细胞状态可能如何迁移，生物学年龄读数可能如何变化，以及模型对这些预测有多大把握。

“年龄是组织一切的轴线。通用模型回答‘这是什么’，而我们的模型回答‘它是怎么走到这一步的、我们能不能改变它’。”Zhavoronkov说。

AI能做出“长生不老药”吗

衰老本身是非常复杂的、多维度的生物学现象，如果AI模型是从既有数据中学习统计规律，它是否真的理解了细胞？当它预测一种新药能够逆转衰老时，这个结论究竟意味着统计相关，还是因果机制？

Zhavoronkov对此给出的回答较为谨慎。“在目前阶段请把它（AI给出的答案）当作一个强假设来理解，而不是因果事实。”他说，“（AI的）回顾性验证中的表现只能证明模式可复现，并不能证明机制正确。相关与因果之间唯一的真正答案来自前瞻性验证。”

所谓回顾性验证，是用过去已经存在的数据测试模型是否预测准确。例如，研究人员可以隐藏一部分已知的药物处理结果，让模型预测，再与真实实验结果比较。如果模型在这类测试中表现良好，说明它能够从类似数据中提取具有一定稳定性的模式。但这并不意味着它已经找到了药物起效的真实因果链条。

生物学中存在大量混杂因素。一个基因的表达变化可能是疾病的原因，也可能只是疾病进展后的结果。某种药物处理后观察到的分子变化，可能是直接作用，也可能是细胞应激、毒性或其他无关路径带来的伴随现象。模型即使能准确预测什么现象常常一起出现，也可能无法仅凭数据分清其中的因果关系。

因此，对药物研发来说，这类虚拟细胞系统目前最现实的价值是帮助缩小实验范围，而非取代真实实验。开发一款新药，往往要在海量候选靶点、化合物和治疗方案中筛选。虚拟细胞可以先在计算机中提出和排序假设，帮助研究人员淘汰一部分成功概率较低的路线，再将资源投入那些更有希望的“湿实验”中，即在细胞、动物或其他真实生物样本中进行的实验。

英矽智能称，其Precious3GPT曾提出22种候选抗衰老化合物，其中8种在自动化实验室中显示出衰老表型调控或清除衰老细胞的活性。衰老细胞指因损伤等原因停止正常分裂、却未及时被清除的细胞。这类细胞会分泌炎症因子和其他信号分子，影响周围组织，被认为与多种年龄相关疾病有关。

这是否意味着，在强大的AI工具的帮助下，找到“长生不老药”只是时间问题？对此，Zhavoronkov说：“我们无法承诺某种单一的‘灵丹妙药’，我们追求的是循序渐进、一步步的年龄逆转。对任何承诺提供‘灵丹妙药’的人，都应该保持警惕。”

在可以预见的阶段，虚拟细胞更像是一种新型研发工具，它把分散的细胞数据、药物数据和实验知识连接起来，让研究人员更快提出问题、更有针对性地选择实验，也更清楚地知道哪些预测仍然需要被现实推翻或证实。

澎湃新闻记者 季敬杰