靶向药物耐受持久细胞：突破HER2阳性胃癌治疗瓶颈的新前沿

揪出休眠DTP“火种”，或可实现持久应答。

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在东亚地区高发，构成沉重的疾病负担。尽管以根治性手术为主的综合治疗策略持续优化，但多数患者确诊时已处于晚期，系统治疗成为主要手段。精准医学的推进，特别是人表皮生长因子受体2（HER2）这一治疗靶点的发现，为部分胃癌患者带来了显著的生存希望。ToGA研究作为HER2阳性晚期胃癌治疗领域的重要里程碑，首次证实曲妥珠单抗联合化疗能够显著改善患者总生存，开启了胃癌靶向治疗的大门，并由此确立了该方案的一线标准治疗地位。但临床实践揭示了一个难以逾越的瓶颈：近半数患者存在原发耐药或早期复发。尽管联合免疫检查点抑制剂等策略不断拓展HER2阳性胃癌的治疗版图，但多数患者最终仍会出现疾病进展，长期应答的持续性仍有待进一步提升。

在此背景下，肿瘤生物学中的一个新兴概念——药物耐受持久细胞（DTPs），为解释并解决HER2阳性胃癌的耐药困境提供了极具潜力的新视角[1]。DTP细胞并非通过经典基因突变获得耐药性，而是肿瘤中的一小群“幸存者”，在药物压力下进入一种可逆的、低增殖的“休眠”状态。DTP状态更多体现为一种可逆性的非遗传适应，而非经典耐药突变驱动。这些细胞被认为是微小残留病灶（MRD）的重要组成部分，也是日后肿瘤复发和不可逆获得性耐药产生的重要“种子”。鉴于DTP细胞在多种恶性肿瘤中的关键作用，深入探索其在HER2阳性胃癌中的生物学特征、生存机制及靶向策略，已成为领域内的核心研究热点。这不仅有助于解释肿瘤为何能在持续药物暴露下卷土重来，也为设计全新的联合治疗方案、延长治疗有效时间提供了线索。

研究结果

内在异质性与信号重编程：DTP细胞的萌发土壤

在HER2阳性胃癌中，DTP的出现并非孤立事件，而是肿瘤在进化压力下，整合固有异质性、信号通路可塑性及代谢重编程后的复杂产物。

首先，HER2阳性胃癌自身的生物学特性为DTP细胞的滋生提供了土壤。不同于乳腺癌中均匀、强阳性的HER2膜表达模式，胃癌中的HER2表达往往呈现显著异质性，表现为不完整、局灶性的染色模式。这种内在异质性意味着，即便在强有力的HER2阻断下，部分HER2低表达或不表达的肿瘤亚克隆仍能天然逃逸药物杀伤，成为潜在“幸存者”。研究显示，HER2表达更均一的患者往往能从曲妥珠单抗治疗中获得更明显获益，而HER2高度异质性的患者预后相对较差。同时，持续的靶向治疗压力本身也可能诱导HER2状态动态丢失，进一步削弱抗HER2治疗的分子基础。因此，在疾病进展后重新评估HER2状态，对后续治疗决策具有重要意义。

其次，DTP细胞的生存高度依赖一系列“旁路”信号通路的激活及代谢重编程。当HER2主通路被曲妥珠单抗等药物阻断后，部分细胞能够迅速启动代偿机制。典型者包括：与其他HER家族成员（如EGFR、HER3）形成异源二聚体以绕过HER2封锁，或直接激活下游关键增殖与生存通路，如PI3K/AKT/mTOR通路和RAS/RAF/MAPK通路。常见共突变（如PTEN缺失或PIK3CA突变）即可导致下游信号持续活化。此外，失调的非编码RNA网络、上皮-间充质转化程序的诱导，以及异常的代谢适应（如依赖糖酵解或谷氨酰胺代谢），均是DTP细胞在药物攻击下维持生存、保持休眠状态并逃避凋亡的重要非遗传适应性改变。这些机制共同构成DTP细胞的“生存工具箱”，使其能够在持续治疗压力下长期存续。值得关注的是，氧化还原稳态被认为是维持DTP细胞生存的重要基础——DTP细胞在长期药物压力下需依赖特定氧化还原调节机制以维持稳定性，这也成为诱导铁死亡的重要切入点。

图1. HER2下游信号通路示意图

免疫代谢共谋：微环境对DTP的庇护与重塑

肿瘤免疫微环境在DTP细胞的形成与维持中扮演了“共谋者”的角色。曲妥珠单抗的抗肿瘤效应部分依赖其介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，需要CD8+ T细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞参与。然而，DTP细胞能够主动重塑周围微环境。例如，肿瘤细胞可通过分泌CCL2或释放携带GLS1的微囊泡，诱导肿瘤相关巨噬细胞向M2型免疫抑制表型极化，从而削弱抗肿瘤免疫效应，形成支持其存活的“免疫豁免”生态位。这种肿瘤—间质—免疫的复杂交互，为DTP细胞构建了物理与功能上的庇护所。

精准清除与转化瓶颈：靶向DTP的策略探索与未来挑战

尽管针对HER2阳性胃癌DTP细胞的研究尚处起步阶段，但其他癌种积累的研究证据已为克服耐药提供了清晰的策略方向。

第一，诱导DTP细胞进入不可逆死亡程序。由于处于低增殖状态，DTP细胞对传统化疗或靶向药物不敏感，但其代谢与氧化还原状态存在特定脆弱性。例如，依赖高表达GPX4抵抗铁死亡被认为是其重要弱点，因此通过GPX4抑制或诱导铁死亡的策略可能有效清除DTP细胞。

第二，联合靶向核心生存通路。在肺癌模型中，联合抑制EGFR与Aurora B激酶可有效清除DTP细胞并克服耐药。对HER2阳性胃癌而言，同时靶向HER2及其下游或旁路信号节点（如PI3K、WEE1以及FAK-YAP信号轴）可能达到类似效果。

第三，逆转表观遗传可塑性。DTP状态的维持依赖特定染色质重塑与转录重编程，应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂等表观遗传药物，可能迫使DTP细胞退出休眠状态，重新暴露于常规治疗之下。

当前，该领域面临的挑战与未来探索方向同样明确。首要挑战是缺乏特异性的DTP细胞生物标志物，导致无法在临床中早期识别和动态监测这群细胞。未来需依托患者来源类器官和异种移植模型，结合单细胞测序与空间转录组学等高精度技术，解析DTP细胞的独特分子图谱及其与微环境的互作网络，从而发现可靶向标记物。其次，治疗时机与联合策略优化仍是关键争议点：究竟应在治疗早期“预防”DTP细胞产生，还是在影像学缓解后“清除”微小残留病灶，尚需进一步临床研究验证。可以预见，未来治疗模式将从单纯“追杀”快速增殖肿瘤细胞，逐渐转向“双管齐下”——在持续压制主流敏感克隆的同时，联合应用抗DTP策略（如代谢拮抗剂、表观调节剂及铁死亡诱导剂），力图在耐药克隆形成之前，将DTP这一“潜伏火种”彻底清除。

总结

HER2阳性胃癌的治疗已进入由深度机制解析驱动策略革新的新阶段。传统抗HER2治疗虽能带来初始疗效，但由肿瘤内在异质性、信号通路可塑性及微环境免疫抑制共同催生的药物耐受持久细胞，正是导致治疗失败与疾病复发的重要根源。

未来突破依赖于多维度协同：利用先进模型绘制DTP细胞脆弱性图谱；开发能动态监测其负荷的生物标志物（如液体活检）；并设计合理且耐受性良好的联合治疗窗口。最终，HER2阳性胃癌的临床实践或将迈向“动态、组合、预干预”的个体化治疗模式。通过实时追踪肿瘤分子进化过程，在疾病早期或缓解阶段主动干预DTP细胞这一耐药“蓄水池”，有望从根本上延缓甚至阻断耐药形成。这一路径虽仍面临诸多挑战，但其潜力不仅在于提升现有治疗的应答持续时间，更可能推动HER2阳性胃癌逐步迈向长期可管理化治疗的新阶段。

参考文献：

[1] Xu Q, Li L, Song S, Ding H, Liu C, Jin X, Li L, Zhang H, Zhong M, Cheng Y, Zhu J, Zhang G. Targeting drug-tolerant persister cells to overcome resistance in HER2-positive gastric cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Jan;217:105036.

审批编号：CN-184866 有效期至：2027-08-12

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