Science丨耳念珠菌通过暴露几丁质来诱导IFNγ产生，从而在毛囊中持续定植

撰文丨章台柳

自2009年被发现以来，真菌酵母耳念珠菌（Candida auris）已迅速成为全球范围内引发危及生命的血液感染的原因。由于它的抗真菌药物耐药性以及在医院和长期护理机构中的爆发，引起了公共卫生担忧。无症状的皮肤定植是促进传播和进展为侵袭性疾病的关键因素。皮肤定植通常持续数月，使患者面临血液感染的风险，其死亡率高达30%至70%。目前尚无有效的方法可以根除皮肤上的耳念珠菌。

哺乳动物具有与屏障微生物共同进化的能力。包括念珠菌和马拉色菌等真菌在内的屏障微生物必须具有逃逸屏障免疫的能力，才能在皮肤上持续存在。对白色念珠菌的研究表明，由细胞因子IL-17A/F和IL-22介导的3/17型免疫反应是屏障抗真菌防御的核心。在人类和小鼠中，影响IL-17A/F信号传导的突变和自身抗体会使宿主对白色念珠菌易感，特别是在口腔、皮肤、泌尿生殖道和指甲等上皮屏障处。3/17型细胞因子驱动上皮细胞增殖、抗菌肽产生、中性粒细胞募集以及细胞外真菌和细菌的清除。如果屏障控制失败，白色念珠菌进入血液，IFNγ驱动的1型免疫是限制真菌性脓毒症的重要后备机制。皮肤抗真菌1型免疫的作用尚不清楚，因为过度的IFNγ信号传导，例如在自身免疫调节因子（AIRE）缺乏症，会促进白色念珠菌在口腔的过度生长，这表明上皮1型和3/17型免疫反应之间可能存在潜在的拮抗作用。

2026年8月6日，来自加州大学旧金山分校的Suzanne M. Noble、Ari B. Molofsky 和Eric Dean Merrill团队合作在Science杂志上发表文章The fungal pathogen Candida auris exposes chitin to trigger IFNγ and persist in hair follicles，通过比较耳念珠菌和白色念珠菌在小鼠皮肤上的定植情况，揭示了两者截然不同的真菌-免疫相互作用。耳念珠菌表现出更强的皮肤持久性、毛囊嗜性以及直接与毛发结合的能力。白色念珠菌诱导偏向3/17型的灭菌性抗真菌免疫反应，减少白色念珠菌的皮肤定植；而耳念珠菌触发由IFNγ驱动、且靶向毛囊的免疫反应。IFNγ通过向角质形成细胞传递信号并抑制上皮的抗真菌防御程序，反而促进了耳念珠菌的定植。遗传学和生化方法证实，在接收到与皮肤相关的信号后，耳念珠菌会增加细胞壁中几丁质的暴露，从而触发1型免疫反应并促进真菌的持续存在。

研究人员首先比较耳念珠菌和白色念珠菌在皮肤定植的动力学特征。将两种真菌涂抹于仅剃毛但无其他损伤的小鼠背部皮肤上，并随时间测量皮肤上的真菌滴度。单次局部涂抹两天后，耳念珠菌的皮肤滴度略高于白色念珠菌。到第5天，白色念珠菌已无法检测到，而耳念珠菌在整个30天的实验周期内持续存在。定植的第1天和第2天，这两种真菌均与表皮表面结合。耳念珠菌形成聚集物，通常与毛囊相关，最常位于毛囊开口处（毛孔），或更深地附着于毛囊腔内或毛干上。相比之下，白色念珠菌在第1天呈弥漫性分布于皮肤表面（毛囊间上皮），到第2天则形成离散的上皮结痂，且在所有时间点上与毛囊的关联均较少。体外测定真菌与毛发的结合活性，发现耳念珠菌的毛发结合能力比白色念珠菌强约30倍，并且对不同身体部位的人体毛发具有相似的结合能力。通过使用无毛裸鼠以及初次长毛前后的新生小鼠，发现耳念珠菌的皮肤滴度与毛发密度呈正相关。即耳念珠菌能直接结合毛发，从而增强了其在毛囊中的定位及其在皮肤上的丰度。

对两种真菌在皮肤定植所诱导的免疫反应进行探究，发现白色念珠菌引发由IL-17A驱动的宿主保护性3/17型皮肤免疫反应，而耳念珠菌则触发偏向1型的免疫反应，其特征是毛囊相关的cDC1、Tc1和Th1的扩增，以及IFNγ产生的增加。IFNγ直接向毛囊角质形成细胞发出信号，降低了由IL-17A驱动的、与皮肤屏障功能和抗菌防御相关的基因及下游程序的表达。利用具有特定细胞因子信号传导缺陷的小鼠，研究人员发现虽然IFNγ在真皮感染期间或血液感染期间发挥经典的宿主保护作用，但同时也促进了耳念珠菌在表皮生态位中的持久存在。在体外培养期间，暴露于类似皮肤的条件下（合成汗液，一种高盐、营养贫乏的培养基，37°C）会触发耳念珠菌细胞壁的重塑，导致几丁质展示增加，而在相同条件下，白色念珠菌则表现出β-1,3-葡聚糖的增加。而耳念珠菌的细胞壁几丁质能够驱动皮肤I型免疫，对真菌几丁质的遗传和药理学操作则改变了体内的皮肤免疫极化和真菌持久性，从而将真菌细胞壁成分与皮肤免疫基调及真菌定植结果联系起来。

总的来说，这项研究表明耳念珠菌利用一种独特的免疫轴在小鼠皮肤上持续存在。通过暴露几丁质，该真菌将宿主免疫从宿主保护性的3/17型免疫重定向至1型IFNγ驱动的程序，这削弱了皮肤表皮屏障，并许可了其在毛囊生态位中的长期定植。这些发现强化了毛囊生态位作为微生物-免疫交流关键场所的重要性，并将真菌细胞壁确定为真菌用以重塑上皮免疫、从而允许其自身在该生态位中持续存在的一个有效调节因素。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu6688

制版人： 十一

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