江苏
芳基烷基酮通过烯醇化学在烷基链上进行官能团化是众所周知的。钯催化的这类底物的交叉偶联反应通常通过烯醇盐与有机卤化物的偶联（α-芳基化）构建C(sp³)-C键。与本预期的反应性相反，巴利亚多利德大学（Universidad de Valladolid）Ana C. Albéniz和韦尔瓦大学（Universidad de Huelva）Agustí Lledós团队报道了一种通过C(sp²)-H活化，在芳环上选择性钯催化直接芳基化芳基烷基酮的方法。多种苯乙酮和烷基芳基酮可以这种方式官能团化，而甲基（烷基）保持不变。本文研究亮点：
1.实现反转常规反应性：成功绕开了芳基烷基酮固有的烯醇α-芳基化趋势，实现了化学选择性芳环C(sp²)-H芳基化，α-芳基化副产物通常低于10%甚至完全抑制，为酮类底物的直接C-H官能团化提供了新思路。
2.配体关键作用与收率表现：bipy-6-OH配体中的吡啶酮氧通过协同金属化-去质子化机制显著降低C(sp²)-H活化能垒。在最优条件下，使用对三氟甲基碘苯与苯乙酮反应，目标芳环芳基化产物（3aa）的粗收率达78%（均三甲苯，6小时），且邻/间/对位比例为1:7:3。多种取代苯乙酮（如甲氧基、氟、氯、苯基等）及杂环芳基酮（乙酰呋喃、乙酰噻吩）均能适用，收率中等至优异（多数在60%~80%以上），并成功实现了克级规模制备（如3ag和3aj）。
3.条件调控选择性机制：低极性溶剂（均三甲苯）与难溶固体碱（Cs₂CO₃）的组合是关键，它们维持了极低的游离烯醇盐浓度，从而抑制α-芳基化竞争路径。相反，使用极性溶剂（DMA）或可溶性氟化物碱（如(NBu₄)F）则导致α-芳基化产物成为主要产物，凸显了浓度效应对化学选择性的决定性影响。
本研究通过协同配体与反应条件的巧妙匹配，成功将芳基烷基酮的反应路径从固有的烯醇α-芳基化转向芳环C(sp²)-H芳基化，实现了化学选择性的精准调控，为克服C-H官能团化中的竞争性反应提供了可借鉴的设计思路。
图1. 烷基芳基酮的C–H芳基化反应（图片来源：ACS Catal.）
图2. 芳基化反应 （图片来源：ACS Catal.）
图3. 芳基化反应所得产物（图片来源：ACS Catal.）
图4. 基于可变时间归一化分析（VTNA）所得的图谱（图片来源：ACS Catal.）
图5. 反应机制（图片来源：ACS Catal.）
图6. 吉布斯自由能曲线（图片来源：ACS Catal.）
图7. 浓度变化曲线（图片来源：ACS Catal.）
论文信息
Pablo Alcoceba, Virginia Arnáiz, Cintya Pinilla, Giuseppe Sciortino, Agustí Lledós,* Ana C. Albéniz*. Overriding the Expected Reactivity in C–H Bond Functionalization: Chemoselective C(sp²)–H Arylation of Enolizable Aryl Alkyl Ketones and Mechanistic Insight. ACS Catal.,2026, https://doi.org/10.1021/acscatal.6c03249.
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