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铜光催化实现BCH生物电子等排体的多样化合成

由于多环烷烃骨架具有独特的三维构象、较低的脂溶性和更好的代谢稳定性，利用其作为芳香环的替代物，已成为药物发现和农用化学品行业中开发生物电子等排体的重要策略。其中，功能化的双环[2.1.1]己烷（BCHs）因能提供更广阔的化学空间以引入官能团，被视为多取代苯环的有力候选者，其药效堪比部分商业生物活性化合物。近年来，尽管通过电子转移介导的环加成和氢原子转移（HAT）引发的光化学反应取得了进展，但三重态光敏化策略在构建BCH骨架方面展现出巨大潜力。然而，现有方法通常依赖能量匹配的有机或铱光敏剂，对特定的芳香族底物或BCB上的特殊羰基取代基有严格要求，这极大地限制了可通过能量转移光催化引入到苯环生物电子等排体中的官能团种类。因此，开发更具可调性的新型三重态光敏剂以拓宽底物范围，成为了该领域的研究热点。

为应对上述挑战，香港大学何健教授团队开发了一种基于杂配体铜(I)-BINAP配合物的可见光催化体系。研究发现，含有双齿(吡唑基)吡啶配体的铜配合物可作为高效的三重态光敏剂，通过能量转移途径催化双环[1.1.0]丁烷（BCBs）与烯烃的分子间环加成反应。该铜催化剂具有延长了的激发态寿命，能通过吸能光敏化（endergonic photosensitization）激活底物，从而有效抑制烯烃聚合等副反应，显著拓宽了底物范围，不仅兼容缺电子烯烃、烯炔、二烯，甚至适用于脂肪族烯烃。通过选择性地活化苯乙烯或BCB，可分别合成在3位或2位带有芳基取代基的BCHs，展现了铜光催化在可见光驱动的能量转移过程中的合成潜力。相关研究成果以题为“Modulating endergonic triplet photosensitization for cycloadditions between bicyclo[1.1.0]butanes and alkenes”发表在最新一期《nature chemistry》上。

图 1 | 通过分子间环加成反应合成BCH生物等效物的催化光敏化策略

催化剂的理性设计与反应开发

研究人员设想，在杂配体铜(I)-BINAP配合物中引入高给电子性的吡唑基团，能够提高铜光敏剂第一激发三重态（T1）的能量并延长其激发态寿命，从而有效敏化有机底物（图1e）。同时，铜配位构型从四面体向平面正方形的转变，允许潜在底物在T1态结合，通过“拟分子内”方式促进能量转移过程。通过对配体结构的微调，可精确调节铜光敏剂的T1能级，以选择性地活化烯烃或BCB底物。在最优条件下，使用Cu-4作为光敏剂，以4-苯基吗啉为添加剂，在427 nm蓝光照射下，一系列带有给电子和吸电子基团的苯乙烯衍生物都能顺利与BCBs发生[2π+2σ]环加成反应，高产率地得到C3-选择性BCH产物（表1，产物2a-2l）。该体系也适用于α-、β-萘基及富电子杂环（表1, 2n-2r），甚至能活化以往不适用的缺电子2-乙烯基吡啶（表1, 2s）。此外，多种环状及非环状内烯烃也是合适的底物（表1, 2v-2ac）。

表 1 | BCBs 1 与苯乙烯的光催化 [2π + 2σ] 环加成

底物范围的拓展与区域选择性调控

该铜催化体系在BCB底物上也表现出广泛的兼容性。多种取代的烷基双环[1.1.0]丁烷-1-羧酸酯均可与2-乙烯基萘顺利反应（表1, 2ad-2al）。更重要的是，该体系能兼容简单BCB衍生的甲酯、多种酰胺、韦恩瑞伯酰胺以及烷基酮和甲酰基取代的BCBs（表1, 2aq-2ax）。研究还发现，当BCB底物同时含有芳基酮基和芳基时，区域选择性由底物活化模式决定。在标准浓度下，[2π+2σ]反应得到C3和C2两种区域异构体（表1, 2ay-2bc），而通过调节苯甲酰基上取代基的电子性质，可以影响C3/C2的比例（表1, 2az-2bc）。鉴于2-萘甲酰取代的BCBs具有更低的T1能级，研究人员进一步开发了其与缺电子烯烃的[2σ+2π]环加成反应。使用具有合适T1能级的Cu-5作为光敏剂，能有效抑制丙烯腈等底物的聚合，以优异的产率得到单一C2-选择性的BCH产物（表2, 4a-4c）。该反应适用于多种丙烯酸酯、丙烯醛、烯基酮、丙烯酰胺、乙烯基砜和乙烯基硼酸酯（表2, 4d-4r），甚至能兼容烯炔和二烯（表2, 4s-4u），这是能量转移光催化的重要进展。对于其他苯甲酰取代的BCBs，Cu-4是更有效的光催化剂，其与缺电子烯烃和脂肪族烯烃的反应同样表现出优秀的底物兼容性和单一的C2-区域选择性（表3, 5a-5af）。

表 2 | 2-萘酰取代BCBs 3的光催化[2σ + 2π]环加成

表 3 | BCBs 1 与电子缺陷和脂肪烯烃的光催化 [2σ + 2π] 环加成

合成应用与机理验证

为了展示该方法的实用性，研究人员进行了克级规模反应和一系列衍生化实验（图2）。例如，模型反应产物可经水解、Curtius重排、光催化脱羧偶联等转化为多种官能团化的BCHs（图2, 6-14）。通过Baeyer-Villiger氧化等步骤，还能获得区域异构的BCH羧酸，并最终转化为相应的NHPI酯（15和16），其结构通过单晶X-射线衍射得到确认。

图 2 | 克级环加成和后续转化

为阐明反应机理，研究团队进行了一系列机理验证实验（图3）。Stern-Volmer猝灭实验表明，在Cu-4催化的[2π+2σ]反应中，是2-乙烯基萘等苯乙烯类底物猝灭光敏剂的发光，而BCB底物1a无效（图3a）；在Cu-5催化的[2σ+2π]反应中，只有2-萘甲酰取代的BCB（3a）能有效猝灭发光（图3b）。瞬态吸收光谱排除了单电子转移（SET）过程。理论计算显示，不同BCB底物在T1态时的电子分布和BCB核心的稳定性差异，决定了其能否被有效光敏化（图3d）。自由基捕获实验（图3e）进一步证实了两种环加成反应均经历了双自由基中间体，而非自由基离子中间体。

图 3 | 机制研究

区域选择性的起源与策略

通过系统的浓度效应实验和理论计算，研究人员揭示了区域选择性的调控机制（图4）。对于同时含有芳基酮基和芳基的BCB底物（如1x），当苯乙烯浓度较高或本身具有扩展芳香环时，光敏剂优先活化烯烃，形成的1,2-三重态苯乙烯与基态BCB反应，通过CH-π相互作用导向C3-选择性产物（图4c左）。相反，当BCB的σ-键被敏化后，其与基态苯乙烯的反应则由芳基酮与芳基间的强π-π堆积作用促进，从而得到C2-选择性产物（图4c右）。通过简单地调节反应浓度，即可实现两种活化模式的切换，从而精确控制区域选择性（图4a, 4b）。

图 4 | 铜三重态光敏化促进的区域选择性反应

总结与展望

综上，该研究通过开发一系列杂配体铜(I)-BINAP配合物，成功实现了可见光驱动的多种[2π+2σ]和[2σ+2π]环加成反应。该类铜光敏剂通过引入双齿(吡唑基)吡啶配体，延长了激发态寿命并调节了三重态能级，实现了对烯烃或BCB底物的选择性活化。这种吸能光敏化策略有效抑制了聚合副反应，展现出极为广阔的底物适用性，为BCH生物电子等排体的高效、高选择性合成提供了强大工具。研究团队正致力于设计合适的骨架载体，以进一步降低铜催化剂的负载量，推动该方法在药物化学和复杂天然产物合成中的更广泛应用。