Sci Immunol | 韩吉昌等揭示腹腔驻留巨噬细胞双轨分化及间皮边界巨噬细胞补充机制，为理解人鼠差异及腹膜疾病提供新框架

撰文 | 张晶鑫

责编 | 张晶鑫

腹膜腔是一个重要的免疫学环境，巨噬细胞广泛分布于腹腔液和腹膜表面，参与病原体防御、组织修复和稳态维持，也深度介入子宫内膜异位症、腹膜炎以及肿瘤腹膜转移等疾病过程。因此，弄清这些细胞从何而来、如何分化，以及它们如何在腹腔液与腹膜组织之间迁移，是理解腹膜免疫与腹膜疾病新疗法的基础。

在小鼠中，腹腔液内数量最多的驻留巨噬细胞通常被称为large cavity macrophages，LCMs。他们表达转录因子GATA6以及CD73、TIMD4等分子，长期以来被视为腹腔驻留巨噬细胞的经典状态。然而，这一被大量研究报到的巨噬细胞类型，在向人体腹腔免疫环境转化时遇到了一个突出矛盾。2024年，韩吉昌等在Nature Immunology发表研究【1】，系统比较了人和小鼠腹腔中的免疫细胞表型。研究发现，在小鼠腹腔中占据优势的GATA6⁺ LCM在人腹腔中却十分少见；相反，人腹腔中存在更多CD206⁺LYVE1⁺巨噬细胞，其表型更接近2023年由Judith E Allen组报道的小鼠LCM从monocyte分化过程中的过渡状态【2】。年龄、肥胖以及实验室或野外生活环境，均不足以解释这一明显的物种差异。这由此提出了一个关键问题：人腹腔中占优势的巨噬细胞 表型 ，究竟只是停留在经典小鼠 LCM 分化过程中的中间阶段，还是实际上代表另一条不同的巨噬细胞生成路径？

2026年7月31日，圣路易斯华盛顿大学医学院Jichang Han(韩吉昌)，Alexandre Gallerand及其合作者在Science Immunology发表题为Two differentiation pathways generate large peritoneal macrophages with one replenishing mesothelial border macrophages的研究论文【3】。研究团队综合运用全光谱流式细胞术 ( spectral flow cytometry)、单细胞转录组分析、骨髓移植 (bone marrow transplant)、遗传谱系示踪 (lineage tracing)、以及组织光转换追踪 (photoconversion) 等方法，发现腹腔LCMs并非沿单一轨迹产生，而是存在两条可以区分的分化路径。这两条路径在细胞表型、遗传依赖性及最终命运上均存在明显差异。其中一条路径主要产生经典GATA6⁺成熟LCM；另一条则更多地产生CD73⁻LYVE1⁺巨噬细胞，并与腹膜间皮层(mesothelium)的边界巨噬细胞(mesothelial border macrophage, or Mes.Mac)生态位相联系。更广泛而言， 这项研究提出了一个值得进一步检验的问题：体液腔中的免疫细胞是否能够通过类似机制与相邻组织边界生态位发生动态交换。由于胸膜腔和心包腔同样存在类似的腔体巨噬细胞，这种双路径分化及 “ 体液 — 组织边界 ” 联系是否适用于其他浆膜腔，将是未来值得研究的方向。

本研究提出的双通路模型

• 小鼠优势通路：LCM1b（GATA6⁺CD73⁺TIMD4⁻）→ LCM3。在小鼠中产生大多数经典GATA6⁺TIMD4⁺成熟LCMs。

• 另一通路：LCM1a（GATA6⁻CD73⁻）→ LCM2a/LCM2b。生成CD73⁻LYVE1⁺细胞，与人的腹腔巨噬细胞表型高度相似，并连接腹腔液与间皮边界生态位。

由Zeb2基因上游−165 kb增强子介导的两条LCM分化路径

研究人员首先对腹腔液和网膜中的巨噬细胞进行联合分析，并将处于早期阶段、尚未表达TIMD4的LCMs进一步区分为LCM1a和LCM1b两个群体。LCM1b细胞在获得TIMD4这一长期驻留标志之前，已经表达GATA6和CD73。细胞转移实验(adoptive transfer)证明，LCM1b几乎专一地生成经典的LCM3细胞，即GATA6⁺CD73⁺TIMD4⁺成熟LCMs。与之形成对比的是，LCM1a细胞不表达GATA6和CD73，主要生成LYVE1⁺LCM2b等细胞，并且只有较少部分最终GATA6⁺LCM的分化状态。这一表型与人腹腔内高度聚集LYVE1+ LCM一致。遗传学实验进一步显示，两条路径对Zeb2上游−165 kb增强子的依赖不同。LCM1a ，LCM2a和LCM2b等CD73⁻ LCM 在该增强子突变后显著减少，显示这一分化路径高度依赖完整的 −165 kb Zeb2 增强子；相比之下， LCM1b 和 LCM3 仍能够在增强子突变或缺失条件下得到补充。虽然这些细胞仍表达 ZEB2 ，但其 ZEB2 表达并不依赖这一特定增强子，提示不同调控元件或转录机制可能参与维持这条优势分化路径。

腹腔液—腹膜免疫环境的联系

长期以来，腹腔液中的巨噬细胞与腹膜间皮表面的巨噬细胞多被作为两个不同的 生态位细分别研究，二者之间是否存在系统性的细胞流动和联系仍缺乏清晰认识。Jichang Han等进一步发现，腹腔中的单核细胞（monocytes）能够与腹膜间皮细胞（mesothelial cells）发生Talin1依赖的整合素黏附，这一相互作用并不是LCM1a形成所必需的，而主要影响细胞能否进入并整合到间皮组织生态位中。相比之下，LCM1b→LCM3这一优势分化路径并不依赖这种间皮黏附过程。更重要的是，单核细胞在腹腔液和腹膜间皮之间表现出一种与生态位状态相关的命运选择。当间皮边界存在开放生态位时，单核细胞能够进入间皮组织，并进一步分化为LYVE1+间皮边界巨噬细胞 （Mes.Mac）；而当开放生态位不存在，或Talin1介导的黏附受阻时，这些细胞则更多地留在或重新进入腹腔液，并沿LCM1a相关路径继续分化为CD73⁻ LCM。因此，这条单核细胞à LCM1a 相关路径可以被理解为一个连接腹腔液与腹膜间皮的 “ 生态位感知系统 ” ：腹腔单核细胞不仅能够补充一类腹腔液巨噬细胞，还能够根据间皮边界是否存在可用生态位，转而进入组织并补充驻留的间皮边界巨噬细胞，从而在腹腔液与组织边界之间建立动态联系。

图例: 腹膜间皮层(肠系膜)共聚焦显微镜图：腹腔液 TdTomato⁺ 单核细胞（绿色）；PDPN 标记间皮层（黄色），CD31 标记血管（洋红），DAPI 标记细胞核（灰色）

对研究腹腔疾病的潜在重要意义

虽然本研究并未直接建立子宫内膜异位症、腹膜炎或肿瘤腹膜转移等疾病模型，但这一发现为研究这些腹膜相关疾病中的巨噬细胞动态提供了新的机制框架。上述疾病虽然病因不同，却都发生于腹膜表面或腹腔环境中，并伴随单核细胞募集、巨噬细胞组成变化以及腹膜间皮生态位重塑。未来研究需要进一步区分腹腔液中的巨噬细胞、腹膜间皮边界巨噬细胞和新募集的单核细胞来源巨噬细胞，而不能将所有细胞简单归为同一个“腹腔巨噬细胞”群体。例如，在子宫内膜异位症中，异位组织在腹膜表面的黏附、存活和纤维化，可能同时受到腹腔液巨噬细胞和间皮边界巨噬细胞影响。该研究提示，疾病是否在腹膜表面形成新的细胞生态位，以及单核细胞进入组织还是停留在腹腔液中，可能决定不同巨噬细胞群的积累和功能。在腹膜炎中，炎症造成的巨噬细胞死亡和间皮损伤，也可能通过打开组织生态位，引发单核细胞对腹膜表面的重新补充。

综上，这一发现不仅为长期存在的人—鼠腹腔巨噬细胞差异提供了新的机制解释，也将腹腔巨噬细胞研究从静态的细胞分类推进到腹腔液、腹膜间皮和组织生态位之间的动态循环。未来，对人腹膜间皮巨噬细胞及其在子宫内膜异位症、腹膜炎和肿瘤腹膜转移中的命运进行直接研究，有望帮助建立更符合人类生物学的腹膜疾病模型，并为靶向腹膜免疫微环境提供新的理论基础。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aeg8653

制版人： 十一

参考文献

1. Han J, Gallerand A, Erlich EC, Helmink BA, Mair I, Li X, et al. Human serous cavity macrophages and dendritic cells possess counterparts in the mouse with a distinct distribution between species.Nat Immunol.2024;25(1):155-65.

2.Finlay CM, Parkinson JE, Zhang L, Chan BHK, Ajendra J, Chenery A, et al. T helper 2 cells control monocyte to tissue-resident macrophage differentiation during nematode infection of the pleural cavity.Immunity.2023;56(5):1064-81 e10.

3. Han J, Gallerand A, Mintz RL, Chen J, Ou F, Gao S, et al. Two differentiation pathways generate large peritoneal macrophages with one replenishing mesothelial border macrophages.Science Immunology. 2026;11(121):eaeg8653.

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