上海
T细胞受体（T cell receptor，TCR）能够识别人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）呈递的抗原肽，并由此引导T细胞清除肿瘤细胞。与主要识别细胞表面抗原的传统抗体和CAR-T细胞不同，TCR可以通过肽-HLA复合物识别来源于细胞内部的肿瘤抗原，因此成为肿瘤疫苗和TCR工程化T细胞（TCR-T）等治疗的重要基础。
Wilms肿瘤蛋白1（Wilms’ tumor 1，WT1）在多种血液系统肿瘤和实体瘤中异常高表达，是受到广泛关注的肿瘤相关抗原。WT1来源的HLA-A*02:01限制性抗原肽RMFPNAPYL（RL9）已被用于多肽疫苗、TCR-T细胞和TCR模拟抗体等治疗策略。为了增强抗原肽与HLA-A*02:01的结合和免疫原性，研究人员将RL9第一个位置的精氨酸替换为酪氨酸（R1Y），形成异源性疫苗肽YMFPNAPYL（YL9）。包含YL9的多价WT1多肽疫苗galinpepimut-S已在多项临床试验中接受评估，类似的p1Y修饰策略也被应用于hTERT、MUC1和POTE等多种肿瘤抗原。然而，这类增强HLA稳定性的修饰是否会影响天然TCR对肿瘤抗原的识别，仍缺乏直接证据。
近日，广西大学医学院魏鹏程团队在Journal of Biological Chemistry在线发表题为Enhanced HLA stability of aheterocliticWT1 vaccine exacts a kinetic penalty in recognition by a natural TCR的研究论文。该研究解析了天然WT1特异性C4 TCR分别结合RL9-HLA-A*02:01和YL9-HLA-A*02:01的高分辨率晶体结构，并结合热稳定性测定、表面等离子体共振等实验，揭示了WT1疫苗肽稳定性增强却削弱TCR识别的分子机制。
结构分析显示，C4以典型的对角方式结合于肽-HLA表面，对抗原肽的识别主要集中于其中部和C端，同时与HLA-A*02:01两侧α螺旋形成广泛相互作用。其中，CDRβ3形成的界面接触最多，CDRα3则跨越肽-HLA界面，同时参与抗原肽和HLA α1螺旋的识别。两种复合物的整体结构高度相似，R1Y替换并未明显改变抗原肽主链构象和C4 TCR的整体结合方向，却显著改变了抗原肽N端的局部相互作用。在天然RL9复合物中，抗原肽第一个位置的精氨酸与C4 TCR CDRα3中的E94形成两条盐桥。替换为酪氨酸后，这两条盐桥丢失，并引起附近TCR和HLA残基重新排列，从而重塑局部静电作用网络。
热稳定性实验显示，R1Y替换使YL9-HLA-A*02:01的热变性中点温度（Tm）提高约5℃，表明其显著增强了肽-HLA复合物的稳定性。然而，表面等离子体共振分析发现，C4 TCR对YL9-HLA-A*02:01的结合亲和力下降超过10倍。研究人员进一步使用亲和力增强的α7β2 TCR进行验证，结果显示其对YL9-HLA-A*02:01的结合亲和力下降约140倍。这些结果表明，R1Y替换虽然增强了肽-HLA复合物的稳定性，却同时破坏了TCR识别所依赖的关键相互作用，产生了显著的识别动力学代价。该研究并不意味着YL9缺乏免疫原性。已有研究表明，YL9可以诱导部分能够交叉识别天然RL9的T细胞克隆。此次研究进一步说明，异源性疫苗肽的作用可能具有TCR克隆依赖性，不同TCR对同一种抗原修饰的耐受程度可能存在明显差异。
综上，该研究揭示了天然WT1特异性TCR识别RL9及其疫苗修饰肽YL9的分子机制，说明增强肽-HLA稳定性并不必然带来更好的TCR识别。该发现对其他异源性肿瘤疫苗抗原的设计同样具有启示意义。肿瘤疫苗抗原的优化不仅需要考虑HLA结合和抗原呈递，还需要评估修饰后的抗原能否保留天然肿瘤抗原的TCR识别特征，为多肽疫苗、TCR-T细胞及其他肽-HLA靶向药物的设计提供参考。
https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113373
制版人：十一
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