Nat Cardiovasc Res | 让心脏“休息”，竟能重新启动成年心肌再生？张浩/聂宇/刘一为揭示心脏卸负荷的新秘密

成年人的心脏，一直被认为是一块“不会再生”的器官。出生后，随着循环系统开始独立工作，左心室承受的机械负荷迅速增加，心肌细胞逐渐退出细胞周期，永久失去了增殖能力。此后，无论是心肌梗死还是终末期心力衰竭，心肌细胞大量丢失后，成年心脏更多依赖瘢痕修复，而难以真正恢复原有的心肌组织。

然而，临床上却一直存在一个耐人寻味的现象。部分接受左心室辅助装置（VAD）治疗的终末期心力衰竭患者，在经历数月机械卸负荷后，心功能能够明显改善，甚至少数患者最终摆脱机械辅助。这一现象提示，机械卸负荷带来的可能不仅仅是“减轻工作负担”，而是激活了某种更深层次的生物学过程。

那么，机械卸负荷究竟能否重新唤醒成年心肌细胞的再生能力？如果可以，又是谁向沉寂已久的成年心肌发出了重新增殖的信号？

2026年8月5日，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心张浩/刘一为团队联合阜外医院聂宇团队在Nature Cardiovascular Research在线发表研究论文Mechanical unloading promotes adult cardiomyocyte proliferation through epicardial NRG1–ERBB4 signaling。本研究证明，机械卸负荷能够诱导成年心肌细胞重新进入增殖程序，并揭示了一条由心外膜发起、经NRG1–ERBB4–STAT3信号最终驱动代谢重塑的全新机制，为理解VAD促进心功能恢复提供了新的理论框架。

成年心肌真的重新开始分裂了吗？

研究团队首先建立了能够模拟临床VAD卸负荷状态的小鼠异位心脏移植模型。与以往研究不同，本研究并没有满足于检测几个增殖标志物，而是进一步采用心肌细胞特异性Ki67谱系示踪以及MADM双标记谱系追踪技术，对成年心肌细胞是否真正完成细胞分裂进行了严格验证。结果显示，在卸负荷条件下，不仅细胞周期相关标志物明显增加，更重要的是直接观察到了完成分裂的成年心肌细胞。这意味着卸负荷诱导的不是简单的DNA复制或多倍体化，而是真正意义上的心肌细胞增殖。在心肌梗死模型中，卸负荷还减少瘢痕形成、改善心室重构，并促进梗死边缘区再生。

真正令人意外的是：答案来自心外膜

如果说第一部分回答了“有没有发生再生”，那么接下来真正吸引人的问题便是“是谁启动了再生”。单核RNA测序结果给出了一个出人意料的答案——变化最显著的并不是心肌细胞，而是长期被认为主要发挥保护作用的心外膜。卸负荷后，心外膜细胞CRB2下降、YAP1活化，随后大量表达并分泌NRG1；与此同时，心肌细胞ERBB4及ERBB2受体表达和活化同步增强，形成稳定的细胞间通讯网络。进一步的体外力学实验以及体内敲低、敲除和补救实验共同证明：心外膜来源NRG1是成年心肌重新进入增殖程序不可缺少的关键信号。

再生不仅需要信号，更需要代谢支持

细胞增殖是一项“高消耗工程”，仅有信号远远不够，还需要持续供应DNA复制所需的原料和还原力。研究进一步发现，NRG1激活ERBB4后促进STAT3活化，后者直接结合H6pd启动子，提高H6PD表达，激活磷酸戊糖途径（PPP）。代谢流分析进一步证明，卸负荷并未全面改变糖酵解和三羧酸循环，而是更加精准地促进葡萄糖流向PPP，为细胞提供核苷酸前体和NADPH等关键代谢产物，从而为成年心肌细胞重新进入细胞周期奠定基础。这一发现将机械刺激、细胞通讯和代谢重塑首次完整串联起来。

重新认识机械卸负荷

长期以来，人们普遍认为VAD的作用主要是减轻心脏负担、改善血流动力学，而本研究则提出了一种新的认识：机械卸负荷本身就是一种能够调控组织再生的生物学信号。它通过激活心外膜、重塑细胞通讯并重编程心肌代谢，最终推动成年心肌细胞重新获得有限但真实的增殖能力。

当然，目前这些证据主要来自动物模型，距离临床转化仍有不少问题需要回答，例如如何在无需长期机械辅助的情况下模拟这种机械信号、是否能够安全放大NRG1–ERBB4–STAT3轴的作用，以及不同病因心衰患者是否存在相同的再生反应。这些问题都值得未来继续探索。

结语

从提出问题，到证明成年心肌细胞确实能够重新分裂，再到揭示心外膜旁分泌和代谢重塑共同驱动再生，这项工作不仅回答了VAD促进心功能恢复背后的重要科学问题，更提出了“机械感知—心外膜通讯—代谢重塑”的全新理论框架。对于心脏再生领域而言，这项研究或许意味着，我们未来追求的目标不仅是让心脏“少干活”，更是学会如何让心脏重新“长回来”。

https://www.nature.com/articles/s44161-026-00841-3

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