Nat子刊丨老人骨折术后总健忘、爱冲动？于文涛/张立民揭示AP-1-IL-1β 通路介导老年骨折术后神经认知损伤

老年人接受下肢骨折手术后，常出现性情急躁、记忆力衰退、环境辨识能力下降等异常表现，这类围手术期神经认知障碍会显著延缓康复进程，临床缺少明确有效的干预靶点。

2026年8月4日，河北中医药大学于文涛教授、沧州中西医结合医院张立民教授团队在《Communications Biology》上发表研究“AP-1-IL-1β signaling pathway on impulsive-like behavior and memory deficits in aged mice under tibial plateau fracture conditions”。

该研究以 24 月龄雄性老年小鼠构建胫骨平台骨折围手术期神经认知障碍模型，证实麻醉手术会通过激活海马谷氨酸能神经元内AP-1-IL-1β 通路，引发小胶质细胞过度活化、突触异常修剪、兴奋 / 抑制神经元失衡，造成冲动样行为与情景记忆损伤；对比两种 AP-1 抑制剂后发现，选择性抑制剂 T-5224 可靶向抑制该通路、逆转神经病理与行为缺陷，广谱抑制剂 SR11302 无改善效果，为老年骨科术后认知并发症提供新靶点与干预候选药物。

胫骨平台骨折手术诱发老年小鼠冲动行为与记忆缺损

团队构建24月龄雄性老年小鼠胫骨平台骨折（TF）PND模型，术后8-10天完成检测。

旷场实验证实，手术不影响小鼠自主活动能力，排除运动功能干扰；高架十字迷宫显示 TF 组小鼠开放臂停留时长、进入次数显著上升，提示冲动行为增加；条件恐惧实验中 TF 组场景僵直时间大幅下降，代表情景记忆受损。

海马 CA1 区免疫荧光显示，TF 组抑制性 GAD65 神经元减少、兴奋性 VGlut1 神经元增多，突触标志物 PSD95 表达下降，兴奋性突触点状结构密度显著降低，抑制性突触无明显改变。在体电生理区分锥体细胞与中间神经元，TF 组兴奋性锥体细胞占比升高，脑内兴奋 / 抑制（E/I）平衡被打破，证明手术麻醉造成海马神经元与突触病理改变，介导认知情绪异常。

因此，骨折手术诱发老年小鼠冲动行为+记忆障碍，伴随海马E/I失衡和突触丢失。

什么分子驱动了这些病理改变？

转录组测序对比假手术与 TF 组海马组织，共筛选 275 个差异基因，TNF 炎症通路显著富集，AP-1 是差异最显著基因。免疫荧光共定位显示，术后升高的 AP-1 仅大量表达于 NeuN 阳性神经元，小胶质细胞、星形胶质细胞内 AP-1 无明显变化；进一步细分神经元亚型显示，仅谷氨酸能 VGlut1 阳性细胞中 AP-1、下游炎症因子 IL-1β 显著升高，GAD65 抑制性神经元无改变。同时 TF 组 Iba-1 标记小胶质细胞大量吞噬 PSD95 突触结构，小胶质过度活化、突触过度修剪。

因此，AP-1-IL-1β通路在谷氨酸能神经元中被激活，通过小胶质细胞过度修剪突触导致神经损伤。

靶向AP-1能否修复损伤？

团队对比两种AP-1抑制剂：SR11302，广谱AP-1抑制剂（阻断所有AP-1二聚体）；T-5224，选择性c-Fos/c-Jun抑制剂（精准靶向特定AP-1二聚体）。

高架迷宫、条件恐惧实验结果显示，SR11302 无法改善 TF 小鼠冲动行为、记忆缺损；而T-5224 可显著缩短开放臂活动时间、提升场景僵直时长，行为学损伤完全缓解，各组旷场运动距离无差异。

组织层面，T-5224 下调谷氨酸能神经元内 AP-1、IL-1β 水平，恢复 GAD65 与 VGlut1 表达平衡，SR11302 无此作用。3D 重构显示 T-5224 抑制小胶质细胞吞噬突触蛋白 PSD95；高尔基染色证实其修复树突棘密度、分支数量；电生理检测可见海马 E/I 神经元比例恢复正常。

因此，选择性AP-1抑制剂T-5224可阻断炎症通路、抑制小胶质吞噬、修复突触和E/I平衡，逆转术后认知与情绪损伤。

全文总结

该研究以老年雄性小鼠胫骨平台骨折构建围手术期神经认知障碍模型，证实麻醉手术会引发冲动行为与记忆损伤，海马兴奋 / 抑制神经元失衡、突触丢失是重要病理基础。转录组筛选出关键致病基因 AP-1，明确手术仅激活谷氨酸能神经元 AP-1-IL-1β 通路，诱导小胶质过度修剪突触。对比两种 AP-1 抑制剂发现，广谱 SR11302 无改善效果，选择性 T-5224 可阻断该炎症通路、修复神经结构、逆转认知情绪异常，阐释了老年骨折术后 PND 的分子病理机制，并提供可靠药物干预靶点与候选药物。

小编寄语：

生活里不少中老年亲友做完腿骨、髋骨手术后，常会出现记性变差、情绪急躁，这篇研究用老年动物模型拆解了这类术后认知异常的发病全过程，还找到了可有效干预的候选药物。

未来随着靶点药物的进一步临床转化，骨科老年患者围手术期大脑损伤或将得到提前干预，能大幅减少术后糊涂、冲动带来的康复阻碍，让长辈术后恢复更平稳，也减轻家属陪护的心理与照护压力，具有贴近临床、惠及老年群体的实用价值。

https://doi.org/10.1038/s42003-026-10728-5

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