Mol Psychiatry丨长期压力为何让人敏感多疑？UTSA团队揭示脑岛-眶额皮层环路介导应激诱导多巴胺功能障碍

经历持续焦虑、创伤后，有些人会莫名把普通小事当成危险信号，甚至出现幻觉、多疑等类似精神病性的表现，创伤后应激障碍、抑郁症患者也常伴随这类异常感知。

以往学界主要关注压力会扰乱大脑多巴胺系统，却不清楚从感知情绪的脑区到多巴胺中枢的完整传导通路。

2026年7月30日，德克萨斯大学圣安东尼奥分校Olivia J. Yang与Daniel J. Lodge教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究“A cortical insula–orbitofrontal circuit drives stress-induced dopamine system dysfunction”。

本研究证实，脑岛皮层 - 眶额皮层 - 腹侧被盖区（IC-OFC-VTA）神经环路是压力驱动多巴胺系统功能紊乱的核心通路，激活脑岛可经眶额皮层谷氨酸能投射升高腹侧被盖区多巴胺神经元群体放电数量，抑制该通路可逆转压力引发的多巴胺异常、精神运动兴奋剂敏感与感觉运动门控缺损，为创伤、压力相关精神疾病提供全新干预靶点。

情绪感知区脑岛如何影响中脑多巴胺系统？

为定位脑岛调控中脑多巴胺的下游中继脑区，研究先通过脑内微量给药结合 腹侧被盖区VTA 在体胞外电生理开展药理学阻断实验。

向脑岛注射 NMDA 激活神经元后，大鼠VTA自发放电多巴胺神经元数量显著上升；分别在伏隔核、内侧前额叶皮层阻断谷氨酸传递无法消除该效应，仅眶额皮层施加犬尿氨酸酸可完全阻断脑岛激活带来的多巴胺异常，证明脑岛调控多巴胺依赖眶额皮层谷氨酸能信号。

逆向病毒示踪实验显示，投射至眶额皮层的脑岛神经元沿前后轴呈梯度分布，前脑岛投射神经元密度最高，中、后脑岛存在少量功能性投射。全程记录多巴胺放电频率、簇发放电比例无显著变化，说明脑岛仅特异性调控多巴胺神经元群体活动，不改变单神经元放电模式。

因此，脑岛激活通过眶额皮层谷氨酸能信号，增加VTA中活跃多巴胺神经元的数量（群体活性↑），但不改变每个神经元的工作方式。

化学遗传证实完整 IC-OFC-VTA 环路功能

团队采用双重病毒化学遗传策略，精准验证环路层级关系。

向脑岛注射兴奋性 Gq-DREADD，眶额皮层给予激动剂选择性激活脑岛 - 眶额投射，多巴胺神经元群体活性大幅升高；若同时在腹侧被盖区注射逆行抑制性 Gi-DREADD 阻断眶额皮层向下游多巴胺中枢的输出，脑岛激活引发的多巴胺升高效应完全消失。雌性大鼠激活 IC-OFC 环路后多巴胺群体活性增幅高于雄性，而放电频率、簇发放电依旧无组间差异。

因此，脑岛→OFC→VTA是一条三级投射通路，脑岛无法直接调控多巴胺系统，必须依靠眶额皮层作为中继。

抑制 IC-OFC 通路逆转压力诱导生理与行为损伤

前文已在无应激基础状态下阐明 IC-OFC-VTA 环路的多巴胺调控功能，接下来团队进一步构建不可逃避足底电击应激模型，验证该环路是否介导压力诱发的多巴胺紊乱。

脑岛局部注射河豚毒素整体抑制脑岛神经元，或化学遗传特异性阻断 IC-OFC 投射，均可完全抵消应激造成的 VTA 多巴胺神经元群体活性升高，压力、干预均不改变多巴胺放电频率与簇发放电。压力会造成大鼠安非他明运动亢进、前脉冲抑制（PPI）缺损，抑制 IC-OFC 环路可修复两类异常；而旷场实验的中心停留时间不受通路调控，提示该环路仅介导压力下多巴胺依赖的精神病样行为，不参与基础焦虑调控。压力提升多巴胺群体活性的幅度雄性略高于雌性，但通路抑制的修复效应在雌雄大鼠中稳定一致。

因此，抑制IC-OFC通路可同时纠正压力带来的多巴胺生理异常、精神运动敏感和感觉门控缺损，但不影响基础焦虑。

解读：前脉冲抑制（PPI）是衡量大脑感觉门控功能的重要指标，正常大脑会过滤掉无关的感官信息，而PPI缺损意味着大脑无法有效抑制不必要的刺激反应，这是精神分裂症的核心特征之一。压力诱导的PPI缺损能被IC-OFC抑制所修复，说明该环路确实是连接压力体验和感知扭曲的桥梁。

全文总结

该研究首次完整鉴定出介导压力诱发多巴胺功能紊乱的IC-OFC-VTA 皮质神经环路。

简单来说，压力→脑岛过度激活→经眶额皮层中继→招募更多VTA多巴胺神经元→多巴胺系统亢进→感觉扭曲、多疑敏感。

研究厘清了压力、突显加工、多巴胺失调三者的环路机制，为 PTSD、抑郁、精神病共病等应激相关精神障碍开辟了精准环路干预方向。

小编寄语：

生活里长期加班、重大变故、创伤经历带来的持续压力，很多人都会感到莫名草木皆兵、容易曲解他人言语、情绪敏感失控，严重时甚至出现脱离现实的感知体验。

这项研究解释了这类痛苦感受的由来，不再单纯将异常感知归为心理作用，证实是特定皮质环路过度激活扰乱多巴胺信号所致。

未来基于该环路开发精准干预手段，有望为长期承压人群、创伤患者提供更对症的治疗方案，也提醒我们持续压力会切实改变大脑神经调控，及时疏导、干预应激状态，对保护感知与情绪健康至关重要。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03791-1

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