Science：樊嘉院士领衔，时空多组学破解肿瘤远端转移定植全过程，发现免疫逃逸关键机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

长期以来，远端转移一直是限制肿瘤患者长期生存的核心难题。肿瘤细胞离开原发灶后，并不会立即形成转移病灶。大量播散肿瘤细胞进入远端器官后，会被机体免疫系统快速识别并清除；只有极少数细胞能够逃避免疫监视，在组织中长期存活，并在特定条件下重新启动增殖，最终形成致命性转移。

这些细胞如何逃避免疫清除？又是什么因素推动它们从潜伏状态重新进入扩增阶段？由于早期微转移灶体积小、持续时间短，临床上难以连续获取样本进行动态观察，这一过程长期以来犹如一个难以打开的“黑匣子”。

近日，复旦大学附属中山医院与华大共建的“中·华精准医学中心”、复旦大学附属中山医院、西南华大生命科学研究院、基因组多维解析技术全国重点实验室、上海科技大学、顿慧医疗等机构联合攻关，在国际顶级学术期刊Science 上发表了题为：Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization 研究论文。

研究团队依托空间转录组、单细胞测序及多维表观组学技术体系，首次连续追踪肿瘤细胞从进入肺部、经历免疫清除、形成微转移，到最终发展为成熟转移灶的全过程，绘制了肝癌肺转移全过程时空演化图谱，并揭示了驱动转移复发的关键细胞状态和免疫逃逸机制。

时空多组学揭示肿瘤转移全过程

构建肿瘤转移全过程“时空记录片”

揭示肿瘤细胞从播散、存活到扩增的演化规律

过去，肿瘤转移研究大多聚焦于已经形成的成熟转移灶，而对于早期播散肿瘤细胞如何适应远端微环境、如何逃避免疫清除以及如何完成转移定植，仍缺乏连续动态解析。

为破解这一难题，研究团队构建肝癌肺转移模型，设置覆盖肿瘤细胞从进入肺部到最终形成转移灶的全过程的 9 个连续时间节点，并结合空间转录组、单细胞转录组和单细胞表观组学技术，构建覆盖肿瘤细胞与微环境动态变化的高分辨率时空多组学图谱。

研究发现，肿瘤远端定植并不是一个简单持续增长过程，而是经历了四个连续阶段：在播散早期阶段，肿瘤细胞进入肺组织后，首先诱导中性粒细胞聚集并启动应激响应；随后进入免疫清除阶段，随着NK细胞、单核细胞和树突状细胞等先天免疫细胞持续浸润，大部分播散肿瘤细胞被清除；然而，少数幸存下来的肿瘤细胞进入休眠存活阶段，形成免疫细胞缺失的微转移生态位并逃避免疫监视；最终，在转移扩增阶段，局部免疫微环境提前发生重塑，肿瘤细胞重新启动增殖，最终形成可检测的转移灶。

这一研究首次从连续时空维度揭示了肿瘤远端转移过程中“播散-清除-休眠-扩增”的动态演化规律，展现了肿瘤细胞与免疫微环境之间持续博弈的过程。

肿瘤转移四阶段时空演化

发现驱动转移复发的“种子细胞”，揭示PHGDH介导的免疫逃逸机制

研究团队进一步发现，在经历免疫清除后仍有少量肿瘤细胞存活，其中一类Phgdh高表达肿瘤细胞（Phgdhhightumor cell）会在微转移阶段短暂富集。与其他肿瘤细胞相比，这类细胞具有明显不同的生物学特征：增殖活性降低；免疫相关基因及趋化因子表达下降；周围免疫细胞浸润显著减少。这使其能够在远端组织中建立有利于自身存活的免疫低反应生态位。

进一步研究发现，PHGDH作为丝氨酸代谢通路中的关键酶，并非通过促进肿瘤细胞快速增殖发挥作用，而是在转移早期帮助肿瘤细胞进入一种适应性休眠状态，并增强其免疫逃逸能力。其作用机制为：Phgdh 升高→ 丝氨酸及一碳代谢增强 → 促进甲基供体 SAM 生成 → 激活 PRC2 介导的 H3K27me3 抑制性修饰 → 关闭趋化因子相关基因表达 → 降低免疫细胞募集。

其中，H3K27me3 可以理解为附着在基因上的“静音标记”。当这一标记作用于免疫募集相关基因时，肿瘤细胞便降低了自身被免疫系统识别的能力，从而在远端组织中形成一个有利于潜伏存活的“隐身空间”。

通过双报告谱系追踪系统，研究团队进一步证明，晚期成熟转移灶并非来源于原发肿瘤中预先存在的优势细胞，而主要来源于早期转移过程中短暂激活 PHGDH 状态的休眠播散细胞。换句话说，这些细胞就像潜伏在远端器官中的“转移种子”，在经历免疫压力后暂时隐藏自己，并等待合适条件重新启动生长，最终推动转移形成。

揭示微转移向宏转移进展的关键“助推器”

肿瘤细胞成功建立潜伏状态后，并不会立即发生扩增。研究团队发现，在肿瘤细胞数量明显增加之前，病灶周围会提前出现一类Cx3cr1高表达间质巨噬细胞。

肿瘤细胞通过 CX3CL1-CX3CR1 信号轴主动募集这类巨噬细胞进入转移生态位。随后，CX3CR1⁺ 间质巨噬细胞进一步促进调节性T细胞、不成熟中性粒细胞以及 M2 样巨噬细胞聚集，共同构建有利于肿瘤生长的免疫抑制环境。与此同时，该 CX3CR1⁺ 巨噬细胞分泌生长因子 IGF1，可促进潜伏肿瘤细胞重新进入增殖状态。

因此，CX3CR1⁺间质巨噬细胞既能够削弱局部抗肿瘤免疫，又能够提供促进肿瘤生长的信号，成为推动微转移向成熟转移发展的关键调控因素。

找到微转移阶段两个潜在“软肋”，为阻断隐匿转移提供新策略

研究团队进一步探索了针对不同阶段微转移过程的干预策略。实验结果显示，在潜伏存活阶段，敲除Phgdh或降低 H3K27me3 水平，可以恢复趋化因子表达，促进 T 细胞和 NK 细胞重新进入肿瘤微环境，并显著减少转移形成。

而在转移扩增前阶段，清除 CX3CR1⁺间质巨噬细胞，或阻断 CX3CL1—CX3CR1 招募通路，同样能够降低转移负荷；相反，回输 CX3CR1⁺ 间质巨噬细胞则会促进转移灶形成。

这些发现提示，肿瘤微转移过程中可能存在两个关键干预窗口：1）潜伏存活阶段，靶向PHGDH—H3K27me3 信号轴，解除肿瘤细胞的免疫“隐身状态”，恢复机体免疫监视能力；2）扩增启动阶段，阻断 CX3CR1⁺ 间质巨噬细胞介导的促转移生态位形成，抑制微转移进一步发展。

目前，临床抗肿瘤治疗主要针对影像学可见的成熟转移灶，而对于已经完成播散、但尚未形成明显病灶的隐匿微转移细胞，仍缺少有效干预策略。本研究通过连续时空多组学解析，系统揭示了肿瘤细胞从免疫清除、潜伏存活到重新扩增的全过程，并发现两类关键调控机制：PHGDH 帮助肿瘤细胞建立免疫逃逸状态，CX3CR1⁺间质巨噬细胞推动其重新扩增。

这一发现不仅深化了对肿瘤远端转移机制的理解，也提示未来抗转移治疗策略可能需要进一步前移，在微转移尚未形成成熟病灶之前实施精准干预。

复旦大学附属中山医院孙云帆副主任医师、张泽凡博士、陈俊冰博士、郭玮主任医师，西南华大生命科学研究院钟裕副研究员、刘尚博士、王春青博士，上海科技大学刘旸博士为论文共同第一作者。复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师，基因组多维解析技术全国重点实验室及华大生命科学研究院徐讯研究员、吴靓研究员，上海科技大学仓勇教授、顿慧医疗彭海翔博士为论文共同通讯作者。

该成果获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家临床重点专科建设项目、上海市科技重大专项、广东省基础与应用基础研究基金、重庆市博士后研究项目特别资助，以及复旦大学人类表型组研究院细胞与免疫组学平台、中国科学院上海免疫与感染研究所公共技术平台、DCS Cloud、山西医科大学-华大未来医学联合研究中心等项目和平台的支持。

该研究通过华大伦理委员会的审查批准，开展中严格遵循伦理规范和中华人民共和国人类遗传资源管理要求。研究团队依托 COAST（Cancer Omics Atlas of Spatiotemporal Topology）肿瘤时空组学图谱平台，对该研究产生的时空组学数据进行统一整合与交互式可视化展示（COAST平台访问地址：https://db.cngb.org/coast/dataset/COA0000008）。

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论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz7928