上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
细胞衰老是机体应对损伤的重要防御机制，但衰老细胞会持续分泌衰老相关分泌表型（SASP），其是慢性炎症的源头，亦是组织衰老和多种年龄相关疾病的关键驱动因素。
既往研究显示，衰老细胞中线粒体DNA（mtDNA）泄漏到细胞质，会激活cGAS-STING先天免疫通路，从而启动SASP信号。然而，仅靠这一信号并不足以实现SASP基因的高效转录，尚不清楚线粒体代谢在SASP中的作用。
2026年7月29日，美国梅奥诊所科研人员在国际顶级期刊《自然》（Nature）上发表了一篇题为" Mitochondrial metabolism and epigenetic crosstalk drive SASP "的研究论文。
研究显示，线粒体不仅通过释放DNA驱动衰老炎症，还通过输出柠檬酸，在细胞质中转化为乙酰辅酶A，帮助SASP基因高效转录，从而驱动衰老炎症。
重要的是，在老年小鼠中，口服线粒体柠檬酸转运蛋白抑制剂CTPI2，可显著改善老年小鼠衰老表型，延长健康寿命。此外，柠檬酸转运蛋白机制在人类衰老中同样保守，为人类抗衰老干预策略提供了全新方向和潜在靶点。
图源：论文截图
慢性炎症开关：线粒体代谢
在这项研究中，研究团队发现，在衰老细胞中，线粒体中丙酮酸到柠檬酸、再到乙酰辅酶A轴这一代谢通路异常活跃。
进一步分析显示，线粒体内的柠檬酸通过转运蛋白SLC25A1进入细胞质，由ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A，帮助SASP基因转录。乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的必需供体，组蛋白乙酰化可开放染色质结构，从而支持SASP转录。
接下来，研究人员构建了无线粒体衰老细胞模型，结果发现，清除线粒体后，SASP基因位点的组蛋白H3K27乙酰化水平大幅下降，SASP表达被显著抑制，且细胞存活、周期状态不受影响。
此外，补充乙酸盐（细胞内可转化为乙酰辅酶A）可逆转无线粒体细胞的SASP表达，这直接证明，线粒体代谢为衰老细胞提供乙酰辅酶A，驱动SASP表达。
同时，研究还发现，抑制SLC25A1或ACLY，可显著抑制SASP基因表达，抑制炎症因子转录，但不影响衰老细胞周期停滞标志物p16和p21的表达。这意味着，阻断该通路可特异性切断慢性炎症，而不清除衰老细胞本身。
两条通路驱动衰老炎症
不仅如此，研究团队还揭示了线粒体在衰老炎症中的双重角色。此前发现，线粒体通过释放DNA驱动衰老炎症。该研究发现，线粒体通过代谢驱动衰老炎症。
这项最新研究证明，二者是独立、平行、但协同的两条通路，mtDNA负责激活转录因子，而线粒体代谢负责转录执行，共同驱动衰老炎症。
阻断SLC25A1可延缓衰老
基于此，研究团队探索了治疗潜力，在老年小鼠中，口服SLC25A1抑制剂CTP12治疗3个月。结果发现，治疗后，老年小鼠"返老还童"，并延长了健康寿命。毛发状况改善，脱发和灰白明显减少；衰弱进程显著延缓；肌肉力量、协调性和平衡能力明显提升；肝脏、心脏等组织中的SASP基因表达显著降低，但衰老细胞数量、p16/p21表达完全不变。
这表明，CTP12治疗特异性抑制了SASP转录，精准切断了炎症输出，而不是清除衰老细胞。
抑制SLC25A1可延长健康寿命（图源：参考文献）
人类机制保守性
最后，研究团队还分析了GTEx数据库中人类多种组织的转录组数据，发现人体肌肉、心脏、肾脏等组织中，SLC25A1的表达水平与炎症衰老标志显著正相关，提示该机制在人类中可能同样保守。
研究团队表示，这项研究揭示了衰老相关炎症精确调控靶点，有望在不清除衰老细胞的前提下，减轻其释放的慢性炎症。
综上，研究揭示了线粒体在衰老炎症中的精确调控机制，其通过免疫通路、代谢通路协同驱动衰老相关炎症，并提出阻断线粒体柠檬酸输出可精准切断炎症输出，改善老年健康，为抗衰老治疗开辟了不清除衰老细胞、只关闭慢性炎症的潜在策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10791-2
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