上海
免疫检查点阻断疗法，特别是抗PD-1单抗，已成为肝细胞肝癌的重要治疗手段。PD-1通常被T细胞高表达，传统视线聚焦于“T细胞”这位抗癌主角；然而，临床实践中发现仍然有部分患者在缺乏明显T细胞响应的情况下，仍然能从PD-1免疫治疗中获益，这预示着驱动肿瘤消退的“隐藏功臣”另有其人。
2026年7月16日，中山大学附属第一医院匡铭/陈淑玲/尹长军教授合作研究团队在CancerCell上发表了题为PD-1 Blockade Unleashes Local Hepatitis B Virus-Related B Cell Response Inhibiting Hepatocellular Carcinoma论文，研究团队融合单细胞多组学、空间转录组Stereo-seq及空间全长BCR/TCR测序等前沿技术，首次揭示了抗PD-1治疗可在肝癌三级淋巴结构（TLS）内诱导增强抗乙肝病毒（HBV）的体液免疫，从而提升疗效，这一颠覆传统认知的新模型是介导抗PD-1治疗肝细胞癌的全新B细胞响应机制，为解决HBV相关肝癌个体化免疫治疗提供了全新的治疗思路。
研究团队依托一项前瞻性II期临床研究（TALENT研究）深入分析了接受围手术期抗PD-1单药治疗的复发性肝癌患者的多维组学样本，以空间分辨率还原了抗PD-1治疗前后肿瘤免疫微环境的动态重塑过程。研究首先发现在抗PD-1治疗后获得1-年无病生存（晚期复发组）但T细胞克隆扩增较弱的患者中，肿瘤内成熟的三级淋巴结构（TLS）数量显著增加，且浆细胞发生高度克隆扩增并以IgG1为主导类型。空间分析显示，PD-1+ Tfh细胞作为功能枢纽，通过CD40-CD40L等核心信号轴与B细胞互作，架起了PD-1阻断与B细胞激活之间的空间桥梁。
进一步对浆细胞表达的抗体进行功能分析，研究团队意外地发现抗PD-1治疗后瘤内扩增的抗体竟然可以特异性识别乙肝核心抗原（HBcAg）。利用创新的配对Stereo-seq与空间全长BCR测序技术，研究团队在组织原位首次实现了HBcAg特异性BCR克隆的空间追踪与原位发育进化树构建。结果直观地证明，在TLS区域内部及周围，B细胞被激活后通过体细胞高频突变，针对HBcAg获得了亲和力更高的抗体。该结果直观呈现了肿瘤内TLS在抗体亲和力成熟过程中发挥重要功能。
接下来，研究团队利用高分辨率免疫电镜等实验证实，肝癌细胞可能利用Alix/HGS/ATG5通路将具有极强免疫原性的HBcAg分泌并黏附至细胞外/细胞间隙，从而与局部诱导产生的特异性抗HBcAg单克隆抗体形成免疫复合物，进而激活经典补体级联反应（C1q依赖性），并重塑促炎微环境并诱导癌细胞凋亡。体内动物实验证明这种抗HBcAg抗体与抗PD-1的联合干预能显著协同抑制HBcAg阳性肿瘤的生长。
综上所述，该研究首次报道了抗HBV病毒体液免疫参与肝癌的抗肿瘤免疫，研究不仅解答了肝癌免疫治疗中长期存在的机制谜题，更将“病毒感染”这一传统危险因素巧妙转化为“免疫杀伤”的新靶点。该研究所提出的“抗病毒免疫结合抗肿瘤免疫”新方向，为未来的临床转化指明了全新方向。
该论文第一作者是中山大学附属第一医院陈淑玲教授。中山大学附属第一医院副院长、肝胆胰外科中心主任匡铭教授是论文的最后通讯作者，精准医学研究院尹长军教授、超声科陈淑玲教授是论文的共同通讯作者。
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