同为MRA，为何非奈利酮能成功攻克LVEF≥40%心衰治疗短板？

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炎症与心肌纤维化是HFpEF/HFmrEF进展核心推手，传统甾体MRA疗效受限，非奈利酮凭借独特分子结构实现精准MR抑制，为这类患者开辟全新治疗路径。

心力衰竭是心血管领域最后的战场，左室射血分数（LVEF）≥40%心衰[即射血分数保留的心衰（HFpEF）与射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）]则是这场战役中最棘手的高地。这类心衰患者占全部心衰病例的一半以上，且患病率仍在随老龄化与代谢性疾病流行持续攀升[1,2]。然而，长期以来，临床对这一特殊类型心衰的认知与治疗手段却严重滞后于射血分数降低的心衰（HFrEF）。炎症与纤维化作为驱动LVEF≥40%心衰发生发展的核心病理机制，长期以来却缺少靶向该通路的有效干预武器。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮的出现，凭借其靶向抑制盐皮质激素受体（MR）过度活化、抗炎抗纤维化、兼顾心肾保护及良好安全性的综合优势，为HFpEF/HFmrEF管理带来了新的治疗思路和临床价值。

炎症和纤维化：LVEF≥40%心衰的核心推手

LVEF≥40%心衰的发生发展并非由单一病因驱动，而是多重危险因素交织作用的结果，涉及复杂的细胞与组织层面病理机制。其中，系统性炎症与纤维化在疾病进程中发挥核心作用。

与HFrEF不同，LVEF≥40%的心衰患者常合并多种危险因素及并发症，包括衰老、高血压、肥胖、2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏病（CKD）以及慢阻肺病以及房颤等[3,4]。上述因素可通过激活全身性血管及微血管内皮炎症，诱导氧化应激，降低一氧化氮（NO）生物利用度，从而触发心肌慢性炎症反应和微血管功能障碍。这些改变持续促进成纤维细胞活化及细胞外基质沉积，致使心肌僵硬度增加、舒张期充盈受限，最终演变为舒张功能障碍和心功能不全[5]。

多项临床研究为上述机制提供了循证支持。一项纳入1174例受试者的心脏磁共振影像学研究显示，无论确诊HFpEF还是处于高危状态的患者，其心肌纤维化程度[用细胞外容积（ECV）量化]均高于非HFpEF人群[6]。另一项中位随访9.4年、纳入2610名基线无心衰老年人的队列研究进一步揭示，相较于HFrEF，炎症标志物白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与HFpEF新发风险的关联更为密切[7]，这些研究有力印证了全身性炎症与心肌纤维化是LVEF≥40%心衰发生发展的关键病理枢纽。

MR过度激活驱动心肾损伤，传统甾体MRA临床疗效遇阻

盐皮质激素受体（MR）广泛分布于心脏、血管与肾脏等多种组织细胞中，生理状态下调控水盐平衡与组织修复。然而，在持续的高血压、高血糖或神经内分泌激活等病理刺激下，MR过度活化会强力驱动炎症反应、促进纤维化、诱导细胞凋亡及内皮功能障碍，助推LVEF≥40%心衰的发生与恶化[8]。因此，抑制MR过度活化成为极具潜力的治疗策略。

然而，传统甾体类MRA（如螺内酯）在这一领域屡屡受挫。TOPCAT研究显示，螺内酯未能显著降低LVEF≥45%心衰患者的主要复合终点（心血管死亡、心脏骤停或因心力衰竭而住院）风险（P=0.138）[9]；后续SPIRIT-HF研究显示螺内酯用于LVEF≥40%心衰患者同样未达到预期获益[10]。究其原因，传统MRA因甾体扁平结构导致受体选择性不足、与MR结合不稳定，且存在部分激动效应、性激素相关副作用及高钾血症风险，严重限制了其临床足量长期使用与疗效发挥[11,12]。

非奈利酮以独特结构，精准阻击MR过度活化

作为新一代非甾体MRA，非奈利酮通过高选择性拮抗MR核转位及DNA结合活性，阻断上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏和血管）组织中MR介导的钠重吸收和MR过度激活，抑制下游炎症及纤维化相关基因的转录激活，从而抑制成纤维细胞活化、心肌胶原沉积及血管内皮功能紊乱，发挥抗炎和抗纤维化作用[13]。相较于甾体类MRA，非奈利酮具有以下优势：

与MR结合方式不同，抗炎抗纤维化效力更强[14,15]

非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与MR立体结合，结合位点更多。其与MR特有的Ala-773和Ser-81残基结合，特异性更高。非奈利酮与MR结合后，诱导MR配体结合域的激活功能域的螺旋段helix 12向结构域外突出，形成“非活性构象”，从而充分抑制转录共调节因子的募集，阻断下游炎症与纤维化相关基因的表达。

高选择性抑制MR[14]

相较于甾体MRA，非奈利酮对糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体几乎无亲和力，能够高度选择性地抑制MR。

心肾双重保护[16]

针对T2DM合并CKD人群的FIDELITY汇总分析（纳入FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD研究，共13026例患者）进一步验证了非奈利酮的心肾保护价值：与安慰剂相比，长期使用非奈利酮可降低心血管复合事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心力衰竭住院）风险14%（HR=0.86，95%CI：0.78-0.95，P=0.0018），降低肾脏复合终点风险23%（HR=0.77，95%CI：0.67-0.88，P=0.0002）。与之形成对照的是，螺内酯在CKD人群的BARACK-D研究中未显示明确的心血管及肾脏结局获益[17]。

安全性优势突出

高钾血症与性激素相关不良反应是制约甾体MRA临床应用的两大痛点，非奈利酮凭借药理学特性实现安全性全面优化。非奈利酮高钾血症发生率低于甾体类药物。ARTS系列研究显示，在CKD合并心衰人群中，非奈利酮高钾血症发生率仅5.3%，远低于螺内酯12.7%（P<0.0001）[18]；与依普利酮对比无显著差异[19]。在性激素相关副作用方面，螺内酯对雄激素、孕激素受体存在非特异性结合[11,12]；而非奈利酮因高选择性，不引起男性乳房发育、性功能障碍等甾体类MRA常见不良反应，长期治疗耐受性良好[14]。

临床全新格局：非奈利酮补齐LVEF≥40%心衰治疗核心短板

FINEARTS-HF研究是迄今在LVEF≥40%心衰领域规模最大的随机对照试验之一。研究纳入6001例美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能II-Ⅳ级、LVEF≥40%的心衰患者，中位随访32个月。研究结果显示，非奈利酮显著降低心血管死亡与总心衰事件的复合终点风险达16%（RR=0.84，95%CI：0.74-0.95，P=0.007），治疗第28天即观察到显著的临床获益（RR=0.62，95%CI：0.40-0.97），且这一获益能够贯穿整个治疗周期[20]。

图：FINEARTS-HF研究结果[20]

当前LVEF≥40%心衰标准治疗以利尿剂改善容量负荷、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i）调节代谢为主，尚无法直接干预炎症纤维化这一疾病根源。FINEARTS-HF研究首次以严谨的循证证据证明，靶向MR介导的炎症纤维化通路能够为这一庞大患者群体带来明确的心血管获益。这一突破性成果填补了LVEF≥40%心衰抗炎抗纤维化机制治疗的长期空白。

基于FINEARTS-HF研究确凿的循证依据，《射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识2025》推荐HFpEF患者使用非奈利酮降低心力衰竭恶化事件或心血管死亡复合终点风险（推荐强度：强，证据质量A）[21]，确立了其在该类心衰中的一线治疗地位。

结语

炎症及纤维化是LVEF≥40%心衰发生发展的核心病理机制，传统甾体MRA因分子结构局限，未能为这一人群带来明确的硬终点改善，临床长期存在针对这一核心机制的治疗缺口。作为首个在LVEF≥40%心衰人群中取得明确获益的MRA类药物，非奈利酮以靶向抗炎抗纤维化的全新机制，开启了HFpEF/HFmrEF治疗的新篇章，为广大心衰患者提供了改善长期预后的新选择。

专家简介

姜一农教授

• 大连医科大学附属第一医院

• 心血管病医院

• 主任医师，二级教授，博士生导师，享受国务院特殊津贴

• 中国高血压联盟理事会副主席

• 中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副主任委员

• 中国医师学会高血压专业委员会常委

• 中国研究型医院学会高血压专委会副主委

• 中国老年医学会高血压专业委员会常委

• 辽宁生命科学学会睡眠医学专业委员会副主任委员

• 辽宁省医师协会心血管内科医师分会副会长

• 大连医师协会高血压专业委员会主任委员

• 大连医学会心血管分会前任主任委员

• ESC Cardiovascular 中文版副主编

• 《中华心血管病杂志》编委

• 《中华高血压杂志》编委

梁 岩 教授

• 中国医学科学院阜外医院

• 主任医师、博士生导师，内科ICU主任

• 主要专业领域为心血管病急危重症、心力衰竭、心律失常、急性冠脉综合征、难治性高血压等心内科各类疾病的药物治疗

• 加拿大人群健康研究所（PHRI）博士后研究2年

• 为多项国际大规模临床试验中国协调中心的主要负责人，承担国际及国内课题多项

• 中国心胸血管麻醉学会检验与临床分会常委

• 中国医师协会检验医师分会心脑血管病专家委员会委员等

• 北京市科委项目评审专家

• 教育部学位论文评审专家

• 北京医学会鉴定专家

• 欧洲心脏病学会（ESC）会员及急性心血管监护协会（ACCA）会员

• 多次在ESC及AHA大会做现场报告

吕强教授

• 首都医科大学附属北京安贞医院

• 首都医科大学附属北京安贞医院心力衰竭与心肌病中心副主任

• 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会委员

• 国家远程医疗与互联网医学中心精益诊疗专家委员会心血管分会副主任委员

• 北京医师协会高血压专业专家委员会青年委员会委员

• 中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会常务委员

• 全国心血管疾病管理能力评估与提升项目心衰中心专家委员会委员

• 中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会委员

• 北京围手术期医学学会泌尿外科心血管共病专业委员会常务委员

• 北京医师协会器官移植专科医师分会理事

参考文献：

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