肺癌罕见靶点遇上免疫治疗：是机会还是陷阱？丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：王永生教授、鹰版

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·为什么KRAS突变对免疫治疗敏感？而ROS1和RET不建议初始使用免疫治疗？

·有没有“免疫+靶向”这种强强联合方案在探索？

·ROS1融合术后能否考虑辅助靶向治疗？

·肿瘤疫苗的进展情况？对哪些罕见基因突变的肺癌患者可能发挥疗效？

·化疗联合免疫治疗，输注顺序该如何安排？

·免疫治疗期间，使用提高免疫力的药物能否增效？

在非小细胞肺癌的诊疗中，“有靶打靶”已经越来越成为医患共识。而免疫治疗则走的是另一条路——它通过解除免疫系统的抑制，唤醒我们自身的防御力量去攻击癌细胞，正在深刻改变肿瘤治疗的格局。那么，对于KRAS、ROS1、RET这些罕见靶点，在治疗条件有限的情况下，免疫治疗的效果究竟如何？近年来，这一领域又有哪些新的研究和突破？

6月25日，四川大学华西医院王永生教授在直播中，就带领我们一起探索了——当肺癌罕见靶点遇上免疫治疗，究竟会碰撞出什么样的火花？

常见问题答疑

问：一般驱动基因阳性的非小细胞肺癌，被认为很难从免疫治疗中获益，靶向治疗效果更好。为什么KRAS突变又被认为是免疫治疗的敏感人群？而同为“罕见靶点”的ROS1和RET，又不建议初始使用免疫治疗？这跟它们背后的生物学特性有什么关系？

王永生教授：这个问题涉及驱动基因和免疫治疗的相互作用。在肺腺癌中，有驱动基因突变的患者通常会优先选择靶向治疗，因为肿瘤高度依赖这个信号通路，阻断它就能有效控制肿瘤。

但不同靶点的生物学行为不同。KRAS突变比较特殊：它既是驱动基因，又常伴随大量其他突变。免疫治疗的核心是识别肿瘤细胞与正常细胞的差异，突变越多，免疫系统越容易识别，所以KRAS突变患者既能从靶向治疗中获益，也能从免疫治疗中获益。

不过，与ALK、ROS1这类“高度依赖单一信号”的突变相比，KRAS的靶向治疗有效率相对低一些，疗效持续时间也短一些。因此临床上也在考虑靶向联合免疫治疗，以提升疗效。

至于ROS1和RET融合，通常不建议初始使用免疫治疗，原因有二：一是这类突变一般伴随突变较少，免疫系统难以识别；二是它们可能塑造一种不利于免疫细胞发挥作用的微环境。因此，对这类患者，靶向治疗仍是更稳妥的首选。

问：KRAS突变过去被称为“不可成药靶点”，现在针对KRAS G12C突变已有多款靶向药上市，但都获批用于二线治疗。为什么这些靶向药还没能进入一线？目前一线标准仍然是“免疫+化疗”，现在有没有“免疫+靶向”这种强强联合的方案在探索？

王永生教授：在靶向治疗时代，好药上一线已是共识。多数靶向药有效率在70%以上，有些甚至能达到80%。但KRAS不同——它单用靶向的效果，和化疗联合免疫差不多。换句话说，单靠靶向药并没有碾压性优势去替代现有标准方案，所以目前化疗联合免疫仍是KRAS突变患者的首选。

不过，KRAS靶向药在二线表现不错，这并不代表一线不能用，只是单用还不够理想。现在很多研究正在探索它联合免疫、联合化疗，甚至三药联合，希望在一线实现“1+1>2”。未来KRAS抑制剂大概率不会单枪匹马冲上一线，但作为联合治疗的一员进入一线，这个方向非常有希望。

问：以前国外上市的两款KRAS G12C靶向药，有一款跟免疫联合时易出现较严重的肝毒性，有一款可以和免疫联合。现在上市了更多KRAS G12C靶向药，有哪些可以和免疫联合，不会出现那种严重的肝部副作用？

王永生教授：不同药企的KRAS靶向药虽然针对同一靶点，但结构上存在差异，这些差异会影响疗效和安全性。有些药物本身就可能引起肝功能异常，免疫治疗也有这一风险，两者联用可能加重肝毒性。

所谓“精准靶向”并不是100%精准，药物多少会作用于其他靶点。临床中，只要安全可控、不影响生活质量，还是会优先追求疗效。不同药物的特性决定了联合治疗时的不良反应差异，联合免疫后肝功能的问题，确实与药物本身特性有关。

问：有患者拿到基因检测报告，除了KRAS突变，还有TP53、STK11或KEAP1等共突变。STK11和KEAP1突变被认为是免疫治疗效果不好的预测指标，那么KRAS突变合并STK11或KEAP1突变，治疗思路跟单纯的KRAS突变有区别吗？

王永生教授：基因检测做得越细，看到的共突变就越多，而这些突变确实会影响疗效。有些驱动基因突变比较单纯，肿瘤高度依赖它；有些则涉及多条信号通路。像STK11、TP53这类共突变，对靶向治疗甚至化疗都可能产生影响。

针对这类患者，正在探索联合治疗能否提升效果。不过KRAS突变本身比例不高，相关研究还比较有限。未来可能会根据共突变的具体情况来优化方案，但目前还没有统一的临床指导。

问：KRAS突变有好几种亚型，除了G12C以外，还有G12D、G12V等。在目前一线应用“免疫+化疗”的治疗背景下，不同KRAS亚型的疗效有没有明显差异？

王永生教授：同一基因的不同突变，对靶向和免疫治疗的影响也不同。我们团队的研究和国外的研究都证实KRAS G12D的免疫治疗效果相对较弱。

这和“免疫原性”有关——也就是突变能否被免疫系统识别。G12C、G12D、G12V都能被识别并递呈出来，属于有免疫原性的突变，因此这些亚型的患者有可能从免疫治疗中获益。目前已有针对G12D和G12V的TCR-T细胞治疗进入探索阶段。未来针对不同亚型的免疫治疗策略还会进一步细化。

问：贵团队既往做过KRAS编辑T细胞在难治性非小细胞肺癌中的安全性与可行性研究。请简单介绍一下KRAS编辑T细胞在非小细胞肺癌中的具体应用？

王永生教授：目前针对KRAS突变的免疫治疗，主要有两种探索方向：

一种是通用疫苗，把多种KRAS突变类型整合在一起，虽然覆盖范围广，但每个患者体内只有一种突变，所以实际起作用的只是一个位点，不算真正意义上的通用。

更有前景的方向是TCR-T治疗，尤其是针对KRAS G12V和G12D。因为免疫系统本身能识别这些位点，科学家通过基因编辑改造T细胞，让它更精准地杀伤肿瘤。但问题是，每个人的抗原递呈能力不同，即使有合适的靶点，也需要先做配型——就像干细胞移植一样，配不上就没法用。因此，目前这类治疗仍只适用于特定人群。

问：今年ASCO公布了RET融合使用塞普替尼辅助治疗的数据。对于ROS1融合的术后患者，是否可以参考RET的经验选择术后靶向治疗，还是考虑术后免疫辅助治疗？

王永生教授：靶向辅助治疗已在EGFR、ALK、RET等多个靶点中得到验证，术后使用均能带来明确获益。对于这类患者，通常会优先考虑靶向治疗。但临床推荐必须基于研究证据，有验证才敢用，没有验证就有风险。ROS1的相关研究目前正在进行中，术后患者建议优先参加临床试验。

问：ROS1融合和ALK融合具有高度同源性，且患者相对年轻，既往ALK融合被认为是免疫治疗的“禁区”，甚至存在超进展的风险，请问ROS1融合是否也存在类似的情况？

王永生教授：这个问题要从两方面来看。第一，这类患者伴随的其他突变多不多——突变越多，免疫系统越容易识别肿瘤。第二，基因突变对免疫微环境有没有负面影响，如果有，用免疫就要慎重。

有些突变数量少但质量强，比如KRAS G12V本身就是很强的抗原，即使整体突变不多，也不一定就免疫效果差，关键要看微环境是否受影响。

我有一位ROS1融合的病人，当年靶向药还不多，参加免疫治疗的临床试验，到现在快10年了，效果一直很好。说明这位患者体内有很强的免疫抗原，而且微环境没有被抑制。

ALK的情况也是从临床教训中才总结出来的——回头看才知道不太适合免疫。ROS1合不合适，也需要更多研究来验证。不过即便是ALK，我们也有标准治疗失败后改用免疫效果很好的患者，关键还是要看个体情况。

问：如果ROS1阳性的术后患者，在目前临床证据不足的情况下，是不是应该划归到采用术后的免疫辅助治疗？

王永生教授：药监局批准了PD-L1≥1%的患者可以用免疫做术后辅助治疗。但要注意，这个批准并不是说ROS1阳性患者单独验证过有效，而是因为这些患者没有被排除在研究之外，实际上并没有足够的数据支持这类患者能从中获益。

所以目前这类患者主要还是以化疗为主，化疗结束后再根据具体情况评估。我个人观点是，这类患者做完术后化疗之后，优先考虑参加临床试验。

问：如果患者在基因检测结果还没出来的情况下，已经先用过免疫或免疫联合化疗的方案，后面发现了罕见突变再用靶向药，会不会像EGFR那样容易产生免疫性肺炎？

王永生教授：这个问题在临床上确实不少见。我们华西医院的团队不会在基因检测没出来之前就去做化疗联合免疫治疗。因为初始治疗定策略非常重要，会等到基因检测结果出来之后再去制定方案，把最合适的先用上，不会盲目的先把免疫治疗用上。

问：肿瘤疫苗是另一种很有潜力的免疫治疗策略，相关技术已经在华西医院落地。请介绍一下基于基因突变的个性化疫苗的进展情况？相比传统免疫治疗，它能对哪些携带基因突变的肺癌患者发挥更好的疗效？

王永生教授：肿瘤疫苗已经有多年历史，但近几年在PD-1/PD-L1免疫治疗普及后重新受到关注。可以这样理解：免疫治疗好比开车，目标是开到终点。PD-1/PD-L1是刹车，别让免疫过强误伤自己；疫苗则是踩油门，增强免疫系统攻击肿瘤的能力。两者机制不同，但可以互补。

近年来的进展主要基于两点：一是PD-1这类药物为疫苗提供了更安全的“刹车”环境；二是通过基因组研究，不再像过去那样选肿瘤表达的普通蛋白，而是锁定基因突变产生的“新抗原”。因为每个人突变不同，疫苗也越来越个性化，效果也更有针对性。但定制化工艺也导致成本偏高，难以大规模普及。

未来理想的免疫治疗模式，应该是“刹车”与“油门”结合——疫苗和免疫检查点抑制剂联用，发挥协同作用。疫苗的给药方式也在创新，比如mRNA疫苗能提升递呈效率。我国海南已有全球首个落地应用的mRNA肿瘤疫苗。因此在临床上，一般倾向于在患者有PD-1/PD-L1用药指征时，联合使用疫苗，效果往往更好。

问：有没有可能随着技术进步，产生通用型的肿瘤疫苗？

王永生教授：理论上，只要数据库足够大，能找到大多数患者共有的突变，通用型疫苗就能实现。比如针对KRAS G12D、G12V这些突变，就可以设计出一款适用于这类患者的疫苗，算是小范围内的通用型。

这类疫苗的优势在于靶向的是突变抗原，设计时会筛选并剔除那些可能攻击正常组织的成分，因此安全性总体较好。

问：目前临床上常用的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂，不同检查点抑制剂引起免疫性肺炎的发生率有没有明显差异？

王永生教授：从临床来看，不同免疫药物之间的不良反应差别不大，顶多算微小差异。免疫治疗的副作用，本质上是“松刹车”带来的——免疫系统一旦不被抑制，就可能攻击自身组织，引发类似自身免疫病的反应。因此，有自身免疫病史的患者用药后风险更高。

同样是PD-1，药物之间差别不大，但PD-1和PD-L1略有不同，因为作用靶点不一样：PD-L1主要在肿瘤细胞或免疫抑制细胞上，而PD-1在T细胞上，松刹车后T细胞整体被激活。CTLA-4抑制剂的副作用则更值得关注，我早期做临床试验时就受过提醒，它的不良反应明显比PD-1/PD-L1多见。

好在现在医生对这些问题已经很有经验，临床处理有一套成熟的流程，大家也不再像以前那样紧张了。

问：有些患者采用化疗联合免疫治疗，输液时先打化疗药还是先打免疫呢？打药顺序对疗效和副作用有没有影响？

王永生教授：在免疫治疗应用初期，确实会担心顺序问题，怕联合用药加重毒性。但临床实践下来，我认为顺序其实没那么重要。

原因在于PD-1/PD-L1都是抗体药物，半衰期长，在体内代谢慢，尤其多次给药后血药浓度会趋于稳定。第一次用药可能要考虑先后，但到了后面基本不影响。

之前关注治疗顺序，更多是出于安全考虑——如果担心免疫治疗耐受性，就先给免疫，没问题再加化疗。但疗效上，先后只差几小时，影响微乎其微。

问：EGFR突变患者经靶向治疗后，为什么PD-L1表达会上升？

王永生教授：PD-L1上调的机制目前还没有定论，但需要区分两种情况：

第一种是诱导性表达，这是免疫系统在起作用的信号——T细胞攻击肿瘤时会释放细胞因子，进而上调PD-L1，就像战场上士兵交火时能看到火力痕迹。这种情况下PD-L1高表达是免疫治疗有效的标志，用它来筛选患者是合理的。

第二种是组成性表达，跟免疫应答无关。像MET扩增、ROS1融合等驱动基因变异，本身就会直接上调PD-L1，而这种高表达并不代表免疫系统被激活，因此不能作为免疫治疗的标志物。

EGFR靶向药治疗后PD-L1升高，其中一个常见原因是出现了MET扩增这一耐药机制。临床中看到PD-L1升高的患者，往往会建议做MET检测，因为比例不低。如果PD-L1上调是继发耐药驱动的，那么免疫治疗可能并不是好选择。

至于EGFR-TKI耐药后要不要用免疫治疗，还需要看更多证据，比如突变负荷高不高、是否有TP53共突变等。总的来说，这类患者用免疫治疗要谨慎筛选，不能只看PD-L1表达。

问：有些患者在免疫治疗过程中，同时使用胸腺法新这类提高免疫力的药物，能不能起到增效的效果？

王永生教授：免疫系统识别肿瘤分两类：一类是特异性杀伤，像疫苗和PD-1/PD-L1这类免疫检查点抑制剂，能识别特定抗原，实现精准打击；另一类是非特异性杀伤，比如NK细胞和部分T细胞亚群，不需要特意识别。

胸腺法新这类药，本身不是直接杀肿瘤，而是在T细胞成熟过程中起辅助作用。这个药用了很多年了，但没有研究证明它能直接提升免疫治疗的疗效。它对T细胞功能的维持和发育有一定帮助，可能有些活性，但能不能强到增强免疫治疗效果，目前证据很少。胸腺法新更多的证据是在感染方面的应用。

个性化问题答疑

问：患者男性64岁，低分化ⅢC期肺腺癌，N3转移，PD-L1 TPS 60%，KRAS G12C突变合并ATM突变，无STK11/KEAP1共突变。一线化疗联合免疫，第三周期肿瘤标志物正常，原发灶从38×31mm缩小至15×15mm，目前第四周期第8天。请问：第一，什么时候做PET-CT评估合适？第二，能否在未耐药时将化疗换成ADC药物或加入KRAS G12C靶向药进行四药联合？第三，含铂化疗能否做6个周期？

王永生教授：N3分期要看具体情况，锁骨上和对侧淋巴结转移的处理方式不同。不过总体来说属于局部晚期，治疗目标应朝着根治方向努力，手术还是放疗要根据具体影像结果判断。

PET-CT一般在术前新辅助2-4周期后做。如果考虑手术可能性大，建议3周期左右做PET-CT。注意化疗会影响显影，最好等化疗结束后两三周再做。

换ADC或加靶向药的问题，思路是方案有效就不轻易调整。虽然考虑换药或加药的想法很正常，但当前方案已经证明有效，换药效果是未知的。临床上更倾向于有效方案继续使用，再找合适时机介入局部治疗。

含铂化疗常规证据支持4周期。少数患者到4周期时肿瘤仍在缩小，也可以继续用到6周期。但更常见的是2周期缩得好，4周期后缩小变慢，这时铂类应逐步减下来。因为是腺癌，后续常用培美曲塞维持，一般4周期后去掉铂类，从长远来看耐受性更好。

问：患者是RET融合合并CCDC6融合，术后PD-L1高表达，术后一年多出现骨转，放疗处理后服用塞普替尼，因为腹泻很厉害，塞普替尼是减半剂量服用的，一年后又出现多发骨进展。是否说明靶向效果不好？是否需要化疗联合免疫？免疫要用依沃西单抗吗？

王永生教授：首先需要确认，骨转是否在术后三化时就已出现。如果是，那疾病其实已经进展到Ⅳ期，按标准是可以使用靶向药的，而且医保也能报销。

关于减量服用靶向药，需要非常谨慎。不同药物的减量空间不一样。对于减量空间小的药，会优先尝试管控不良反应，比如腹泻就用止泻药处理，能控制就不减量；实在不行再考虑减量或短期停药。但如果减得太多，达不到有效剂量，那跟停药没什么区别。

骨转进展在临床上确实是个难题。有些药在骨头里分布很差，即便出现骨转，也不一定就说明药物完全无效。标准上虽然把新发骨病灶算作进展，但现实中有时会继续用药。

至于这位患者，如果腹泻确实非常严重，而RET这个靶点本身也有其他药物可选，换药是完全可以考虑的。

问：患者67岁男性，肺腺癌低分化，PD-L1表达5%，KRAS G12C合并TP53和STK11突变。既往有肺癌手术史和左肾透明细胞癌手术史，左肾缺失，左上肺楔切，右上肺缺失。一线治疗是化疗加免疫还是单化疗？化疗剂量要不要降？如果用靶向药，选哪个比较好？

王永生教授：首先要评估患者的肾功能。虽然一侧肾缺失，但有些患者肾功能仍然很好，这种情况下化疗还是可以用的，不过剂量需要适当调整。像他这种情况，标准治疗还是建议化疗加免疫，至于剂量要不要调，需要根据检查结果来定。

考虑靶向也没有问题。靶向药之所以没进一线，不是因为它比化疗差，而是因为化疗加免疫效果更好。现在也有靶向加免疫的数据报道。医生不会完全照搬指南，而是会根据患者的具体情况灵活选择方案。

问：患者肺腺癌Ⅳ期，肺内淋巴结及多发骨转脑转，ROS1阳性，丰度46.67%，TP53丰度10.26%，PD-L1表达30%。服用恩曲替尼600mg 35天，地舒单抗已打两次，状态不错。5月19日做过一次化疗加免疫，6月22日发现脑膜瘤。目前是否需要增加其他治疗方案？是否需要先处理脑膜瘤或先用伽马刀处理脑转移？

王永生教授：脑膜瘤需要先确认性质，有些是良性的。TP53不同位点突变影响也不一样。ROS1这个靶点跟ALK很相似，靶向效果非常好，所以靶向药本身就是很好的选择——靶向药已经能打90多分了，再加上化疗意义不是不大，而且可能叠加副作用，这是个比较冒险的思路。患者之前做了化疗加免疫，很可能是因为当时基因结果还没出来。现在这种情况，还是推荐靶向治疗。

结束语

王永生教授最后总结道，现在罕见靶点的新药越来越多，产品迭代非常快，医生手里的有效武器也越来越多。我们看到已有很多患者可以生存的越来越长、越来越好。未来还有更多新药在不断研发，治疗手段也越来越丰富。希望大家遇到这种情况时，要鼓励身边的亲友有信心，共同面对挑战。相信将来一定能让患者获得更好的生存和更高质量的生活！

王永生 教授

肿瘤学教授 博士研究生导师

四川大学华西医院肿瘤中心副主任

四川省卫生健康首席专家、卫健委学术技术带头人

中国抗癌协会中西整合控瘤新药研究专委会主任委员

中国医药生物技术协会临床研究专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)患教专委会常务委员

四川省医师协会第一届药物临床试验研究者分会会长

四川省医促会肿瘤学MDT分会会长

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