虚拟细胞正迎来AlphaFold时刻！多尺度预测复杂细胞生物学，指导疾病治疗，颠覆药物研发

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

能够预测细胞在不同尺度和生物学情境下的行为的虚拟细胞（Virtual Cell）模型，正迅速成为药物发现领域的新前沿。

近日，著名科技媒体GEN以：Virtual Cells Go Multiscale to Predict Complex Biology 为题，报道了虚拟细胞赛道的几家代表性公司和研究机构。

Chan Zuckerberg Biohub 的人工智能与工程副总裁Tom Sercu博士以一位研究罕见自身免疫性疾病的临床科学家为例，说明了 AI 模型如何重塑转化医学——研究人员可从患者的基因组出发，利用虚拟细胞预测主要免疫细胞类型在疾病状态与健康状态下的行为差异。这一成果为靶点发现、作用机制研究、患者分层、毒性预测以及治疗药物开发提供了宝贵的工具。

然而，构建一个虚拟细胞并非易事。

Tom Sercu博士表示，生物学中的变革性 AI 并非仅源于算法，而是来自于在大规模、高质量且公开可获取的数据集上训练模型。为了捕捉复杂的生物学现象，这些数据必须涵盖不同的模型系统和生物体、干预与观察方法，以及多样的细胞状态。

为支持这一使命，Chan Zuckerberg Biohub 于今年 4 月份宣布，向虚拟生物学计划（Virtual Biology Initiative）投入5 亿美元。这项为期五年的计划将加速开发推动虚拟细胞模型所需的技术和多模态数据集。

类似于过去五十年间在蛋白质数据库（PDB）中积累的超过 25.3 万个实验测定的蛋白质分子结构，成为AlphaFold预测蛋白质结构的基础训练数据，Tom Sercu博士认为，细胞生物学也正面临类似的转折时刻——我们目前还没有细胞领域的蛋白质数据库（PDB）的等效资源，而虚拟生物学计划旨在改变这一现状。

如今的虚拟细胞开发者正在反思，这些模型需要具备哪些条件才能预测复杂的生物学现象，并彻底革新药物发现。

在虚拟细胞研究领域，大多数情况下将虚拟细胞定义为能够预测扰动如何在不同细胞环境中改变基因表达的转录组模型。

在日益拥挤的虚拟细胞赛道，Arc 研究所推出的首款虚拟细胞模型——STATE，能够预测干细胞、癌细胞和免疫细胞对药物、细胞因子或基因扰动的反应。今年 3 月，种子轮融资即获得 10 亿美元资金的Xaira Therapeutics（由诺奖得主、蛋白质设计先驱David Baker教授创立）发布了X-Cell，这是虚拟细胞领域首个规模法则（Scaling Law）验证模型，参数量高达 49 亿。这些虚拟细胞模型通过在因果单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据上进行训练，实现对未见的生物学情境的泛化。

为了训练 X-Cell，Xaira 在初期投入了大量时间，构建了该公司所称的“有史以来规模最大的全基因组 CRISPRi 扰动测序数据集”，该数据集名为 X-Atlas/Pisces，包含来自 7 项筛选实验和 16 种生物学背景下的 2560 万个细胞。

合成生物学公司 Ginkgo Bioworks 旗下 AI 平台 Ginkgo Datapoints 的研究方向，则侧重于 Bulk 转录组（即获取群体平均基因表达水平），而非单细胞方法。Ginkgo Datapoints 总经理John Androsavich博士表示，就像模型从训练数据的多样性中获益一样，我们整个行业也受益于方法上的多样性，Ginkgo Datapoints 团队采用高通量自动化技术，创建多样化的生物数据集，包括细胞扰动、抗体可开发性以及 ADME 小分子可开发性数据，以支持生命科学合作伙伴的 AI 模型训练。

今年 3 月，Ginkgo Datapoints 发布了虚拟细胞药理学计划（Virtual Cell Pharmacology Initiative，VCPI）的首批数据。该研究利用 DRUG-seq（一种可扩展的阵列转录组学检测技术），用于测量化学干扰效应，对约 2280 种小分子进行了完整的剂量反应谱分析。

尽管单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）的热潮主要源于对规模的追求，但 Arc 研究所核心研究员Hani Goodarzi博士指出：细胞不仅仅是它的 RNA，而是一个复杂系统，其特性不仅由基因表达决定，还受到蛋白质丰度、染色质状态、空间组织、代谢以及翻译后调控等多层次生物学因素的影响。一个有用的类比来自大语言模型（LLM），它们之所以变得强大，是因为文本为训练数万亿个标记提供了极其可扩展的载体。然而，仅靠文本并不能完整地代表人类交流。这提醒了我们，并不是一种模态就永远足够，而是当训练语料库足够大时，单一的高质量、可扩展的模态就能支持通用表示。

GenBio AI的联合创始人兼首席科学官Emma Lundberg博士，则对虚拟细胞领域的“路灯效应”感到担忧：我们正在扩大那些我们能够做到的事情，而不一定是那些我们应该做的事情。

GenBio AI 致力于开发跨越多尺度生物学的世界模型。该公司所谓的“AI 驱动的数字生命体”（AI-Driven Digital Organism）专注于在从分子层面到调控网络的各个尺度上，进行嵌入、分词和模型训练，而非局限于单一数据模态。GenBio AI 不依赖内部数据生成，而是聚焦于公共数据和合作伙伴关系，以推动其模型的发展。

GenBio 的虚拟细胞世界模型，可帮助生物学家探索细胞和分子特征，模拟扰动如何在不同模态和尺度上重塑细胞状态，并设计用于更精准靶向的小分子和大分子。

Emma Lundberg博士认为，模型可以指导该领域选择应关注的数据类型。例如，整合了生物学先验知识（例如蛋白-蛋白相互作用）的模型，可在预测性能上实现显著提升。

空间和时间数据还能捕捉到仅靠序列数据无法解析的生物功能关键维度。根据人类蛋白质图谱显示，约 60% 的人类基因编码的蛋白质会定位在多个细胞区室中，通常根据所处环境执行不同的功能。

早在 2023 年 5 月，Emma Lundberg博士在预印本平台 bioRxiv 上发布了一篇研究论文，介绍了一个深度生成模型——ProtiCelli，其能够可视化单个细胞内几乎整个蛋白质组的空间分布。该模型基于人类蛋白质图谱中的 123 万张图像进行训练，能够模拟 12800 种人类蛋白质的显微镜图像，并可推广至训练数据中未包含的细胞类型和药物干扰情况。

Cellular Intelligence公司正在开发一种通用型虚拟细胞信号转导模型，旨在模拟细胞状态随时间的变化，以拓展再生医学的可能性。通过学习调控细胞分化的信号序列背后的“语法”，这些模型有望实现按需生成任意类型的细胞。

已知的人类细胞类型中，不到百分之一能够可靠地用于细胞治疗的下游应用。由于仅有 20 条基本的分子信号通路可产生成千上万种细胞状态，研究人员在设计特定细胞类型时面临着难以想象的巨大搜索空间。

Cellular Intelligence公司 CEO 兼联合创始人Micha Breakstone表示，我们发现或优化的每一个细胞都会开启大量潜在应用，人们可能需要花费十年时间和数千万美元，通过反复试错来区分一种新的细胞类型；而我们可以像AlphaFold解决蛋白质折叠难题那样，一举解决这个问题。

Cellular Intelligence公司的平台采用了一种半透性胶囊技术，可选择性地保留细胞和大分子分析物，同时允许培养基、酶和试剂自由进入。该方法实现了将活细胞培养与全基因组读数相结合的高通量检测。通过并行测试数百万种随时间变化的信号组合，对人类干细胞分化进行研究，其效率比传统方法高出 1000 倍。

今年 5 月，Cellular Intelligence公司在与制药巨头诺和诺德达成合作，收购了诺和诺德的已获得快速通道资格的帕金森病异体细胞治疗项目 STEM-PD，从而成为一家具备 2 期临床试验准备条件的 AI 驱动公司，该公司的虚拟细胞信号转导模型将用于解决 protocol 开发问题，而这一环节正是阻碍细胞疗法实现临床突破的最大障碍之一。

Micha Breakstone表示，诺和诺德选择Cellular Intelligence作为合适的合作伙伴，是因为复杂的细胞治疗项目面临的下一个重大挑战不仅在于生物学，更在于生产规模扩大、可比性、临床物流以及商业化准备。

随着虚拟细胞模型的多样性拓展了复杂生物学的新维度，每一种方法都朝着临床应用迈出了更近的一步。

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