Cell重磅综述：阿尔茨海默病最新研究进展——从分子机制到治疗策略

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为最常见的神经退行性疾病，是全球痴呆症的主要病因，也是日益严重的全球健康危机。目前我们已知，其标志性的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结（NFT）伴随着一系列复杂的病理变化，最终导致神经退行性变和大脑认知功能下降。

最近几年，阿尔茨海默病领域迎来了一系列重磅突破——首个能减缓疾病进展的疾病修饰疗法获批上市、血检早筛准确率超 90%、最大风险基因作用机制被破解……

近日，圣路易斯华盛顿大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Recent advances in Alzheimer’s disease: From molecular mechanisms to therapeutic strategies 的综述论文。

该综述论文系统总结了阿尔茨海默病在病理机制和治疗策略方面的最新研究进展，重点介绍了APOE 生物学、神经免疫学、生物标志物发现以及新型疾病修饰疗法的初步应用成果。这些重要发现正在彻底改变阿尔茨海默病的诊断与治疗方式，为未来实现阿尔茨海默病不仅可治而且可防，带来了希望。

过去五年中，研究人员在阿尔茨海默病（AD）的发病机制、诊断以及治疗方面的理解取得了令人瞩目的进展。关键突破包括：在临床研究和诊断中引入了高灵敏度和特异性的生物标志物；首次推出可改变疾病进程的疗法；发现载脂蛋白 E（APOE）中的罕见保护性变异，从而推动了对 APOE 调控阿尔茨海默病风险作用机制的理解；以及认识到不仅先天免疫系统，而且适应性免疫系统在阿尔茨海默病相关病理过程中促进神经炎症和神经退行性变方面的重要作用。

该综述论文系统性总结了上述及其他近期进展，它们正在重塑我们对阿尔茨海默病发病机制的认识，并改变临床诊断与治疗的范式。

病理机制

β-淀粉样蛋白（Aβ）

大脑代谢会产生一种叫 β-淀粉样蛋白（Aβ）的蛋白质，正常情况会它们会被及时清理。但如果生成太多、清不掉，就会聚成斑块堵在神经元之间。

最新研究已明确：Aβ 异常早在认知症状出现前 20 年就会发生，是所有阿尔茨海默病的共同起点——不管是罕见的家族遗传性阿尔茨海默病，还是常见的散发性晚发阿尔茨海默病，都是如此。

tau 蛋白

神经元里本来就有这种名为 tau 的“脚手架蛋白”，负责维持细胞形态、运输营养。但阿尔茨海默病患者体内的 tau 蛋白会发生过度磷酸化修饰，缠成一团乱麻，也就是神经原纤维缠结（NFT），直接导致神经元死亡。它的扩散路径和认知下降几乎完全同步：从内嗅皮层到海马再到新皮层，tau 蛋白越多，记忆力、认知力下降越快。

APOE

如果把大脑比作小区，APOE 就是负责运脂肪、清垃圾的“搬运工”，它有 3 个版本——

• APOE2 是“模范员工”：能降低阿尔茨海默病风险，携带该版本的人发病更晚；

• APOE3 是大多数人的“普通版”；

• APOE4 则是“风险版本”：不仅会拖慢对 Aβ 的清理，还会加重神经炎症、损伤脑血管。

携带 1 个 APOE4 拷贝，阿尔茨海默病风险升高 4.6 倍；携带 2 个拷贝，风险直接飙升 25 倍。例如，曾有一个引起广泛关注的案例——一位携带早发阿尔茨海默病致病突变（PSEN1 E280A）的患者，正常情况下，他应该在 30-40 岁时表现出认知功能衰退，然而，他同时携带了 APOE3 R136S 突变，导致其发病年龄晚了近 30 年——他的大脑中积累了大量 Aβ 斑块，却几乎没有 tau 蛋白病理，这给阿尔茨海默病的防治指明了方向。

除此之外，50% 的阿尔茨海默病患者大脑内还会合并 TDP-43、α-突触核蛋白（α--Syn）等其他异常蛋白堆积，相当于“雪上加霜”，会让认知下降速度翻倍，这也是未来需要联合治疗的重要原因。

免疫系统

大量证据表明，免疫系统在阿尔茨海默病风险和病理形成中发挥着关键作用，从发现与免疫相关的阿尔茨海默病风险基因，到在具有阿尔茨海默病相关病理的动物模型中调控免疫功能，再到目前可用于治疗阿尔茨海默病的新免疫疗法。研究人员对免疫系统在阿尔茨海默病中作用的理解不断更新，包括对先天免疫应答靶向淀粉样蛋白和 tau 蛋白病理机制的更深入认识，以及关于适应性免疫应答重要性的新证据。

睡眠与昼夜节律功能

由于睡眠障碍与阿尔茨海默病之间存在关联，长期以来睡眠被认为与阿尔茨海默病的病理过程密切相关。昼夜节律机制通过 24 小时生物钟协调生理功能，以优化包括睡眠-觉醒状态在内的各项机能。这种关系似乎是双向的：睡眠和昼夜节律紊乱会加重阿尔茨海默病的病理进程，而阿尔茨海默病的病理变化也会损害睡眠和昼夜节律功能。

先天性和适应性免疫反应调控阿尔茨海默病病理的选择机制

生物标志物

过去阿尔茨海默病诊断难：要么靠量表（主观、易漏诊）、要么做PET（昂贵、有辐射），这导致很多患者确诊时已经是中晚期。但现在，生物标志物的突破彻底改变了这个局面：

给阿尔茨海默病装上“进度条”：研究人员已经摸清了阿尔茨海默病生物标志物的变化顺序——

• 最早出现异常的是血液/脑脊液里的 Aβ 相关指标（症状前 20 年）；

• 紧接着是反映星形胶质细胞激活的 GFAP 升高（症状前 14 年左右）；

• 之后是 tau 相关磷酸化指标异常（症状前 6-10 年）；

• 最后才出现脑萎缩、认知下降。

这些生物标志物的出现，相当于我们可以提前十几年预判阿尔茨海默病的发病风险，完全不用等出现了认知下降才去检查。

血检早筛已经落地：过去要测脑脊液（扎腰椎）才能查的指标，现在抽一管血就能测。其中 p-tau217 的血检准确率高达 92.9%，和昂贵的 PET、有创的脑脊液检测几乎一致。2025 年 FDA 已经批准了首个阿尔茨海默病的血液检测产品，未来在社区医院就能做早筛。

分层治疗更精准：例如 tau PET 能直观看到大脑内 tau 蛋白的分布，最新临床试验发现：tau 蛋白负荷太高的中晚期患者用抗 Aβ 单抗药几乎无效，只有早期患者获益明显。这也让治疗不再“一刀切”，更精准。

当前及新兴的阿尔茨海默病生物标志物

治疗

随着首个疾病修饰疗法的出现，阿尔茨海默病的治疗已迈入一个新时代。尽管目前的临床获益尚不显著，但这标志着重大进展，并为开发更有效的抗淀粉样蛋白药物以及针对其他阿尔茨海默病病理机制的联合疗法铺平了道路，有望进一步改善临床疗效。

已上市的 2 款抗 Aβ 单抗

1、仑卡奈单抗（Lecanemab）：2023 年获得美国 FDA 批准上市，靶向毒性最强的 Aβ 蛋白。临床试验显示，轻度阿尔茨海默病患者用药 18 个月后，认知下降速度减慢 30%，还能同时减慢 tau 蛋白病理和神经炎症的进展。

2、多奈单抗（Donanemab）：2024 年获得美国 FDA 批准上市，靶向并清除斑块里的焦谷氨酸修饰的 Aβ。80% 的患者用药后大脑内 Aβ 转阴，同样能减慢 30% 的认知下降，部分患者甚至可以实现 Aβ “清零”

但这类药物有个常见副作用——ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常），大多是轻微的脑水肿或微出血，通过调整给药剂量、筛选合适人群（比如 APOE4 纯合子要谨慎监测），风险可以大幅降低。

在研的重磅新疗法

抗 tau 蛋白药物：目前已经有靶向 tau 蛋白微管结合区的单抗进入 3 期临床试验，还有反义寡核苷酸（ASO）能直接降低脑内 tau 的表达，初步结果显示可减少 tau 沉积，是继抗 Aβ 之后的下一个核心靶点。

APOE 靶向疗法：例如给携带 APOE4 纯合子的患者大脑内注射 AAV 递送的 APOE2，中期数据显示能显著升高脑内保护性 APOE 水平；还有小分子药物能阻止 APOE4 和 Aβ 结合，阻断其毒性作用。

免疫调控疗法：过去认为阿尔茨海默病只是“蛋白病”，但现在发现，免疫系统也深度参与：T 细胞会浸润大脑加重 tau 蛋白相关神经损伤，小胶质细胞功能异常会加速 Aβ 堆积。目前低剂量 IL-2、鼻喷抗 CD3 抗体等免疫调控疗法已经进入临床试验，初步显示出减轻神经炎症的效果。

前沿细胞疗法：还有研究团队开发了 CAR-巨噬细胞、CAR-星形胶质细胞，专门“吃掉”脑内的 Aβ 斑块，在动物实验中展现了有潜力的治疗效果，未来有望成为长效治疗手段。

在阿尔茨海默病的治疗中，目前的核心共识是——治疗越早越好！ 现在已经有临床试验在给“只有 Aβ 沉积、还没出现认知下降”的人群用药，未来阿尔茨海默病的一级预防（完全阻止发病）很可能成为现实。

阿尔茨海默病的疾病修饰疗法

虽然，目前阿尔茨海默病还无法治愈，但现有证据已经给了我们明确的预防方向——

1、高危人群早筛：如果有阿尔茨海默病家族史、携带 APOE4 基因、长期睡眠差、40 岁后记忆力明显下降，尽早去做血检或 PET 筛查，早发现早用药，效果远好于中晚期。

2、管好睡眠：研究发现，睡眠不足会让大脑内 Aβ 和 tau 水平升高，睡眠质量差的人患阿尔茨海默病的风险高 30%，尤其是有阻塞性睡眠呼吸暂停的人，及时治疗能显著降低风险。

3、控好血脂+健康生活：虽然降血脂药物没有明确治疗阿尔茨海默病的效果，但研究发现低密度脂蛋白胆固醇低于 70mg/dL 的人，阿尔茨海默病风险更低。另外，地中海饮食、每周 150 分钟中等强度运动、以及多社交多学习，都能降低阿尔茨海默病的发病风险。

未来展望

阿尔茨海默病（AD）研究正站在一场革命的边缘，这场革命得益于数十年来对其复杂病理机制的深入探索。近年来，关于载脂蛋白 E（APOE）在调控 β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau 蛋白、脂质代谢以及神经炎症等方面对阿尔茨海默病风险影响的核心作用，以及其它功能的新发现，不仅凸显了阿尔茨海默病病理的复杂性，也揭示了新的治疗干预机会。研究人员对神经炎症在阿尔茨海默病中作用的更广泛认识，进一步强调了免疫系统在塑造阿尔茨海默病病理过程中的关键角色，并提示免疫调控疗法可能在阿尔茨海默病治疗中具有潜在价值。这些及其他进展将为未来开发靶向性和联合性疗法奠定基础，以全面应对阿尔茨海默病的各类病理变化。

然而，研究人员在阿尔茨海默病病理生物学的理解方面仍存在若干关键空白，持续阻碍着阿尔茨海默病的最佳治疗，包括：1）明确淀粉样蛋白病理触发 tau 蛋白病理及神经元功能障碍的临界点；2）阐明 tau 蛋白传播及其毒性的机制。3）阐明免疫系统与淀粉样蛋白和 tau 蛋白病理相互作用的复杂且有时相互矛盾的方式，以调控疾病进展；4）确定脂质稳态失衡、血脑屏障功能障碍、睡眠紊乱和昼夜节律失调等协同病理在多大程度上可作为增强阿尔茨海默病治疗效果的靶点。利用模拟阿尔茨海默病病理不同方面的转基因小鼠模型，并结合临床试验以及携带罕见阿尔茨海默病抗性因素个体的观察结果，有望为这些重要问题提供深入见解。

随着高灵敏度和特异性的生物标志物的出现，现已对阿尔茨海默病病理连续体有了深入理解，并能在症状出现前数十年识别出因阿尔茨海默病而面临认知衰退风险的个体。这促使阿尔茨海默病的诊断框架得以扩展，将病理生物标志物与临床综合征相结合，目前已通过优化临床试验加速了治疗药物的研发。随着生物标志物的不断改进，现有数据表明，不仅能够预测一个人是否会患上阿尔茨海默病相关的认知障碍，还能预测其可能发病的时间，从而为高度精准的二级预防打开大门。迄今为止，临床试验已成功开发出抗淀粉样蛋白免疫疗法，可有效延缓认知功能下降，同时靶向淀粉样蛋白、tau 蛋白、免疫系统及其他病理机制的更多有前景的治疗手段也正在涌现。尽管目前抗淀粉样蛋白免疫疗法仍受限于淀粉样蛋白相关成像反应（ARIA）的风险，但随着对 ARIA 机制研究的深入，未来有望通过改良现有疗法来降低这一严重不良事件的发生率，从而推动该类疗法的广泛应用。

总的来说，高精度生物标志物、对阿尔茨海默病病理生物学的深入理解以及疾病修饰疗法的进步，推动了阿尔茨海默病治疗模式从症状管理向疾病修饰治疗转变。这些令人振奋的发展有望实现阿尔茨海默病不仅可治疗而且可预防的未来，从而显著减轻全球痴呆症的负担。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00655-0