上海
图片来源：视觉中国
蓝鲸新闻7月10日讯（记者 屠俊）恒瑞医药双艾组合（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）第三次遭遇FDA拒批。
根据恒瑞医药2026年7月10日的公告，其"双艾"组合疗法（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）用于肝癌一线治疗的上市申请，再次收到美国食药监局（FDA）的完整回复信（CRL）。这已是该申请第三次受阻。本次被拒的核心原因，依旧出在药品生产环节。
恒瑞医药在公告中指出，此次审批反馈主要与阿帕替尼相关生产场地的CGMP检查观察项有关，该场地于2026年4月接受了FDA CGMP监督检查，公司已针对监管机构提出的反馈意见进行详细评估，并着手制定相应的改进措施。本次申报涉及的相关场地在2025年通过了欧盟的检查。此次CRL未涉及对产品临床研究数据、安全性及有效性方面的问题。公司将积极与FDA及合作伙伴ElevarTherapeutics进行密切沟通，以明确后续的申报计划。
事实上，距离恒瑞医药向美国FDA首次提交"双艾组合"BLA申请（生物制品许可申请）已经过去3年。2023年8月，恒瑞医药向美国FDA提交了"双艾组合"的BLA申请，该申请基于一项国际多中心III期临床研究。
2023年10月，恒瑞医药把"双艾"组合疗法许可给韩国上市公司HLB的美国子公司Elevar Therapeutics，后者获得"双艾"组合疗法用于治疗肝癌适应症除大中华区和韩国以外的全球范围内开发和商业化权利。
值得注意的，"双艾组合"前两次被美国FDA拒批核心原因都出在生产质量和现场核查这两个环节。
2024年5月，恒瑞医药第一次收到该上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，由于生产场地检查缺陷和部分国家的旅行限制，导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。
根据当时HLB董事长在其公司的官方社交媒体上的表述，完整回复信主要强调了两项内容：CMC审查有缺陷；由于旅行限制问题，FDA无法对俄罗斯和乌克兰的临床试验中心进行现场审查，这些试验是为了验证更多人种的有效性。
2024年7月，事件再次"升级"，据行业媒体Fierce Pharma获得的一份文件副本，2023年12月，在对恒瑞全资子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司位于中国苏州的工厂进行了为期两周的检查后，FDA向其发布了这份10页、包含10项观察结果的文件。FDA检查员发现的问题包括：用于保护数据完整性的设备系统缺乏控制；没有制定防止无菌药品微生物污染的既定程序；产品放行前的目视检查不足；未能实施适当的控制以确保产品标准；以及用于中国和美国市场的原材料可能混淆。
此后，恒瑞医药在2024年10月解决了部分问题并重新提交申请。但是2025年3月，恒瑞医药再次遭拒，此次问题更加集中于生产环节。当时，恒瑞医药公告表示，收到FDA关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请的完整回复信。回复信中，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。
三度被FDA拒批、多次获批受挫下，有业内观点认为，面对FDA的严苛标准，恒瑞医药生产过程中的质量管理和控制体系（即CGMP，现行药品生产质量管理规范）未能完全达标令人开始产生质疑。
值得一提的是，2024年7月，恒瑞医药还收到FDA发出的有关药物生产质量管理规范（CGMP）合规性的警告信。FDA称，恒瑞医药位于江苏连云港黄河路的一处工厂在操作程序、记录管理、卫生清洁等8个方面存在问题。
恒瑞医药方面表示，稳步推进国际化是公司的长期发展战略，公司多项创新药的海外研发进程均按计划持续推进中。
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