Cell Mol Immunol | 张泽民团队探讨SPP1靶向治疗的核心挑战与未来方向

近年来，SPP1已成为肿瘤免疫微环境研究中的高频关键词。越来越多研究发现，SPP1及SPP1⁺巨噬细胞状态与肿瘤进展、免疫抑制、转移和免疫治疗耐受密切相关。它不再只是一个相关性标志物，而是被认为可能参与塑造疾病进程的重要功能分子。然而，一个亟待解答的现实问题是：既然SPP1如此重要，为何针对它的治疗开发却始终进展有限？

近日，重庆医科大学信息与肿瘤免疫研究院张泽民院士团队在免疫学权威期刊Cellular & Molecular Immunology发表题为Targeting SPP1 requires moving beyond ligand blockade的观点文章，系统讨论了SPP1靶向治疗面临的核心挑战与未来方向。

传统的胞外中和策略可能不够

文章指出，抗体中和并不完全适配SPP1的生物学特征，主要体现在四个方面：

其一，抗体无法进入细胞内部，因此无法靶向胞内SPP1。最新研究显示，在肿瘤相关巨噬细胞中，胞内SPP1可以调控干扰素响应，参与维持免疫抑制性肿瘤微环境。这意味着，如果治疗策略只阻断细胞外SPP1，就可能漏掉一个功能上非常关键的细胞内作用环节。

其二，SPP1并不是一个容易被抗体稳定覆盖的传统可溶性靶点。它具有较快的周转速度和较高的血浆丰度，这使得抗体药物要实现持续、充分的靶点覆盖可能面临剂量、给药频率和药物性质上的挑战。

其三，SPP1本身是一种高度可塑、结构无序的蛋白，存在多种寡聚化、剪切和翻译后修饰形式。不同疾病或不同组织微环境中，真正发挥病理功能的SPP1分子形式可能并不相同。因此，选择哪个表位来阻断，本身就是一个尚未解决的难题。

此外，SPP1并不符合简单的“一个配体—一个受体”模式。它可以与多种整合素发生相互作用，其与CD44的功能关系也仍未完全厘清。因此，无论是抗体中和，还是针对某一特定界面的阻断肽，只要关键病理形式、主要受体和功能界面仍不清楚，就可能建立在并不稳固的机制假设之上。

SPP1并非不可成药，而是需要换一种靶向逻辑

文章的核心观点并非否定SPP1作为治疗靶点的价值。相反，作者认为，SPP1仍然是一个极具潜力的靶点，但需要从传统的“配体阻断”思路，转向更符合其生物学特征的治疗策略。

文章提出，未来至少有两个方向值得优先关注。

第一个方向是转录本水平沉默，尤其是利用脂质纳米颗粒递送化学修饰siRNA，在关键来源细胞中降低SPP1表达。对于SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞而言，这一策略具有明确优势：siRNA作用于细胞内SPP1 mRNA，能够触及抗体无法进入的功能区室；同时，它不需要预先明确究竟是哪一种SPP1 蛋白形式或哪一个受体界面最关键，从而绕开了许多蛋白层面的不确定性。

更重要的是，巨噬细胞相对容易摄取LNP，而化学修饰 siRNA具有更好的稳定性和细胞内持续作用能力。对于 SPP1表达极高且持续活跃的TAMs来说，LNP-siSPP1可能比传统抗体中和更适合实现有效沉默。

第二个方向是上游调控，即不直接阻断SPP1蛋白本身，而是抑制驱动SPP1表达的微环境程序。SPP1的表达可由多种信号诱导，包括低氧、TGF-β、IL-10等。在不同肿瘤类型中，驱动SPP1⁺ TAMs形成的主导因素可能并不相同。例如，在前列腺癌中，低氧-腺苷轴可促进SPP1⁺ TAMs的出现；而在结直肠癌相关场景中，TGF-β信号也被认为是诱导免疫抑制性SPP1⁺巨噬细胞的重要因素。

这意味着，上游抑制SPP1不能采用“一刀切”的策略，而需要根据不同肿瘤类型、不同患者以及不同肿瘤微环境中的主导诱导信号进行精准判断。

真正需要靶向的，可能是SPP1⁺ TAMs生态位

文章进一步指出，即便能够有效降低SPP1，也未必完全解决问题。因为在许多肿瘤中，SPP1⁺ TAMs并不只是“高表 SPP1的细胞”，而是代表一个更广泛的免疫抑制性髓系生态位。在这一生态位中，SPP1⁺ TAMs常常与T细胞排斥、基质激活、血管异常以及免疫检查点阻断治疗耐受共同出现。换言之，SPP1可能是这个病理生态位中的核心输出分子之一，但并不是整个生态位的全部基础。因此，单纯降低SPP1可能只能带来部分疗效；更有效的策略应当围绕SPP1的来源细胞及其所塑造的病理生态位展开。

这也对未来临床转化提出了更高要求。SPP1靶向治疗不太可能作为不加筛选的单药广泛成功。真正关键的，是要明确SPP1来自哪些细胞、由哪些上游信号驱动、位于怎样的空间生态位中，并在此基础上设计合理的联合治疗方案，例如与免疫检查点阻断、抗血管生成治疗或其他微环境调控策略联合。

因此，未来的SPP1靶向治疗需要走出传统配体阻断的框架，转向更加精准的策略：明确来源细胞，识别诱导背景，理解空间生态位，并据此选择合适的干预方式。

重庆医科大学信息与肿瘤免疫研究院特聘副教授孙良展为本文第一作者，张泽民院士为本文通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01446-3

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