癌症特征成像：从分子到影像的全面解读

引言

二十六年前，Hanahan和Weinberg发表了一篇关于癌症特征（Hallmarks of Cancer）的远见卓识的文章，并在2011年及近十年进行了更新和扩展。他们提出了一种理念，将不同癌症的复杂多样性整合为获得的“特征”性功能能力。这种视角在生物医学研究界和癌症科学教学中的持续共鸣。

一个指导治疗策略的推论假设是“特征共靶向”概念，它提出针对不同特征能力的联合治疗可能改善反应并延缓获得性耐药的发生。然而，将这一概念引入临床首先需要生物标志物使医生能够为特定疗法及其组合对患者进行分层，其次需要技术来监测特定疗法对目标癌症特征的效果。

鉴于肿瘤的空间和时间异质性以及它们适应和逃逸治疗的能力，非侵入性成像技术和经过验证的生物标志物具有特别的临床重要性。多种技术、创新性成像剂和肿瘤特异性示踪剂已被应用于非侵入性肿瘤成像，并且都已证明在直接或通过反映特征活性的生物标志物可视化许多癌症特征方面的适用性。

一、维持增殖信号传导与逃避生长抑制

目前，临床上并没有直接针对“逃避生长抑制”这一特征的成像方法，但分子影像技术可以对失控的增殖进行定量研究。例如，许多驱动增殖的蛋白质（如蛋白激酶）会加速葡萄糖代谢。因此，通过正电子发射断层扫描（PET）使用放射性药物 [¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖（[¹⁸F]FDG）来成像肿瘤代谢，可以作为评估增殖信号的一个替代指标。不过，[¹⁸F]FDG-PET的特异性有限，因为生长缓慢的肿瘤也可能表现出高葡萄糖代谢率，而炎症病变也可能有高葡萄糖摄取，难以与转移灶区分。

为了更特异地成像肿瘤细胞增殖，科学家使用胸腺嘧啶类似物 3′-脱氧-3′-[¹⁸F]氟胸腺嘧啶（[¹⁸F]FLT）进行PET成像。细胞对FLT的摄取通常反映了DNA合成的第一步，临床研究表明其摄取与其他细胞增殖标志物有显著相关性。

此外，一些驱动癌细胞增殖的特定蛋白可以直接被成像。例如，人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达是乳腺癌等恶性肿瘤中癌细胞增殖的主要驱动力。通过使用放射性标记的HER2抗体进行成像，可以半定量地评估HER2表达，并揭示患者体内的空间和时间异质性。同样，一些用于临床的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如埃罗替尼和奥希替尼，也已被改造成成像探针，其摄取可以反映靶向激酶的表达和突变状态。

二、代谢失调

癌细胞常常上调代谢途径，以产生支持细胞生长和增殖所需的前体物质。代谢成像利用我们对肿瘤代谢的理解，开发用于检测肿瘤、选择治疗方案以及随后检测治疗反应的成像方法。例如，¹H磁共振波谱成像（MRSI）检测含胆碱的代谢物，已被用于检测脑肿瘤和乳腺肿瘤，其中总胆碱信号的下降可以指示对治疗的积极反应。

测量代谢流比测量稳态下的代谢物更具信息量。通过引入¹³C或²H标记的底物并使用MRSI成像，可以探测代谢通量。虽然MRSI缺乏PET的灵敏度，但它可以识别哪些分子被标记以及分子内哪些位置被标记，从而提供独特的洞察。

为了解决¹³C-MRSI灵敏度不足的问题，引入了核自旋超极化技术，该技术能将检测灵敏度提高超过10⁴倍，从而允许成像标记底物的空间位置及其向下游代谢物的转化。这项技术已成功转化到临床，例如在前列腺癌患者中，注射超极化的[1-¹³C]丙酮酸盐后，疾病区域的乳酸标记增加。同样，通过口服[6,6-²H₂]葡萄糖，可以在胶质瘤患者中观察到乳酸标记增加，而谷氨酸和谷氨酰胺标记减少，这分别反映了糖酵解通量增加和三羧酸（TCA）循环通量减少。

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三、衰老

细胞衰老是一种由压力诱导的稳定细胞周期停滞状态，在癌症生物学中起着重要作用。在肿瘤中，由致癌基因异常激活、化疗、放疗等引起的细胞应激均可诱导衰老。对肿瘤细胞衰老进行非侵入性检测，以指导靶向衰老疗法（例如，BCL-XL或BCL-2抑制剂）具有重要意义。

目前，可靠检测衰老细胞的金标准是离体方法，如β-半乳糖苷酶（β-gal）染色。为了实现非侵入性检测，科学家开发了新的PET成像方法，靶向衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。其中，放射性标记的[¹⁸F]FPyGal是一种首创的衰老PET示踪剂，它是SA-β-gal的底物，可在衰老细胞中代谢并滞留。一项I/II期临床试验已经证明了该示踪剂的安全性，初步的II期研究数据也表明，体内的PET信号与肿瘤中衰老细胞簇的离体生物标志物之间存在相关性。

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四、实现复制性永生

端粒酶，俗称“永生酶”，能够延长染色体末端的端粒。癌细胞通过激活端粒酶，可以无限复制，而正常细胞则最终会触发衰老或凋亡。由于端粒酶在绝大多数癌症中均有活性，因此它是一个几乎通用的恶性肿瘤标志物。

尽管目前尚无临床患者体内成像端粒酶活性的试验，但一些研究已经取得了进展。例如，一种基于距离依赖性磁共振调谐的方法得以实现：端粒酶会延伸一个引物，从而取代一个将钆基MRI造影剂Gd-DOTA定位在氧化铁纳米粒子表面的锚定DNA。Gd-DOTA的释放导致其磁共振信号的恢复，从而指示了端粒酶活性。

此外，一些研究利用MRI和放射基因组学来预测神经胶质瘤中的端粒酶突变。例如，弥散加权成像能够预测高级别胶质瘤中端粒酶启动子区域的突变，而另一项研究则从304名胶质瘤患者的大量磁共振图像中提取了近4000个放射组学特征，发现其中6个特征的组合对端粒酶逆转录酶（TERT）催化亚基的启动子突变具有良好的预测能力。

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五、抵抗细胞死亡

癌细胞经常表现出失调的细胞死亡途径，特别是细胞凋亡。长期以来，科学家们一直使用成像技术来可视化和量化细胞死亡，以监测各种疗法的效果。其中，最著名的探针之一是Annexin A5，它与细胞凋亡时外翻到细胞膜上的磷脂酰丝氨酸结合。临床上，曾使用⁹⁹ᵐTc标记的Annexin A5对接受化疗的患者进行单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像。然而，由于灵敏度、特异性以及缺乏改变治疗决策的证据等问题，这些细胞死亡探针均未获得常规临床实践的批准。

除了凋亡，其他形式的细胞死亡如铁死亡也已进入研究视野。铁死亡可以通过放射性标记的[¹⁸F]氟丙基-L-谷氨酸（[¹⁸F]FSPG）进行间接成像，它可作为系统 xc⁻转运活性的指标。

抵抗细胞死亡也与耐药性相关。最著名的耐药机制之一是外排泵（如P-糖蛋白）的上调。一些放射性标记的小分子，例如[⁹⁹ᵐTc]sestamibi，是外排泵的底物，可以用来监测药物耐药性，从而帮助识别对治疗反应有限的患者。

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六、诱导或获取血管

血管生成（Angiogenesis）促进肿瘤生长，并与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。成像方法可以通过表征形态学、功能性和分子特征来观察血管生成。临床上，肿瘤在对比增强CT和MRI扫描中“亮起”的原因，正是由于异常的血管生成导致血管高度渗漏。

功能性成像方法，如动态对比增强（DCE）MRI和CT，通过记录信号-时间曲线来深入了解血管功能，可用于评估不同类型的肿瘤。此外，一种叫做超分辨率超声成像（超声定位显微镜）的新技术，能够评估微血管结构和血流，并已进入临床研究，用于预测和评估乳腺癌的化疗反应。

在分子成像方面，多种靶向整合素和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的探针已被开发并进行了临床评估，它们在肿瘤血管生成和疗效监测中发挥着重要作用。

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七、激活侵袭与转移

局部肿瘤侵袭和远处转移是癌症死亡率的主要原因，因此是临床分期中的关键参数。肿瘤的侵袭和转移可以通过形态学、功能性和分子改变来成像。例如，肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞引起的基质重塑会改变组织结构并增加硬度，这可以通过磁共振弹性成像（MRE）等非侵入性技术检测到。

对于临床分期至关重要的淋巴结转移，放射性标记和荧光染料常用于识别肿瘤引流淋巴结。对于远处转移，[¹⁸F]FDG-PET作为癌症分期中最古老、应用最广泛的分子成像技术，通过检测增加的葡萄糖摄取来发现代谢活跃的转移灶。

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八、肿瘤促进性炎症与避免免疫破坏

肿瘤微环境中的慢性炎症在癌症进展中起着关键作用，而肿瘤同时会通过多种机制避免免疫破坏。非侵入性成像为监测肿瘤-免疫相互作用提供了实时可视化手段。

[¹⁸F]FDG-PET可以间接用于评估肿瘤相关的炎症。同时，免疫PET成像可以直接观察淋巴细胞。例如，使用抗CD8“微型抗体”的免疫PET能够实现全身和肿瘤特异性的CD8⁺ T细胞分布可视化，帮助评估免疫治疗的早期反应。此外，靶向免疫检查点（如PD1、PDL1和CTLA4）的PET成像可以直接可视化免疫抑制机制。

放射组学（Radiomics）结合人工智能驱动的分析，提供了一种强大的非侵入性方法来推断免疫活性。例如，一项研究验证了一个CD8⁺ T细胞的放射组学特征，该特征可以为接受抗PD1/PDL1治疗的患者提供可靠的免疫表型和临床结果预测指标。

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九、基因组不稳定与突变

CT、MRI、PET和超声等成像模态无法直接可视化肿瘤内的特定基因突变，但它们可以检测与某些突变和基因组改变相关的形态和功能组织变化。放射基因组学（Radiogenomics）这一概念应运而生，它结合了通过放射组学分析的标准影像学结果与基因组学分析。

通过基于人工智能的方法，放射基因组学已被用于评估口咽部肿瘤中的人乳头瘤病毒（HPV）阳性，其预测性能可与分子检测相媲美。它也被用于检测肺腺癌中的EGFR突变，并能区分外显子19和外显子21的不同突变类型。尽管目前尚无专门用于量化基因组不稳定性的放射组学特征，但同源重组缺陷作为基因组不稳定的一个重要指标，已有研究开发出放射组学特征来预测卵巢癌中的HRD状态。

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十、解锁表型可塑性

表型可塑性在细胞水平上涉及与癌症相关的去分化、分化阻断和转分化过程。这些过程很难通过体内成像检测，但有一个显著的例外：基于MRSI检测癌代谢物2-羟基戊二酸（2HG）。IDH突变产生的2HG在癌细胞中水平高出数百倍，可以通过MRSI进行非侵入性检测，并在IDH突变型胶质瘤患者中展示了合理的诊断准确性。

在整体肿瘤水平上，表型可塑性指的是肿瘤可观察到的特征，包括大小、形状、血管化程度、受体表达等。这些特征几乎都可以通过非侵入性成像捕捉到，并且肿瘤表型随时间的变化在临床上是常规可视化的。

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结语

许多癌症标志物已经可以通过专门的靶向成像探针进行直接可视化，或者通过替代标志物及相关性进行间接评估。这些非侵入性成像技术为患者分层、药物测试以及揭示癌症发展和进展的机制提供了重要的影像生物标志物。随着成像技术、示踪剂开发以及人工智能辅助图像分析的不断进步，这些创新有望将临床癌症影像提升到新的水平，推动更精确的、个性化的癌症治疗。

参考资料：

Imaging the hallmarks of cancer. Nat Rev Cancer. 2026 Jun 29.