乳腺癌PIK3CA/AKT1/PTEN改变人群的生存预后与治疗进展

前言

随着精准医学的不断发展及研究探索的不断深入，乳腺癌发生发展的分子机制正逐步明确。PI3K/AKT通路的异常激活作为乳腺癌关键的分子驱动因素，可介导肿瘤的发生发展，且与内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗耐药等密切相关[1]。近年来，针对该通路的靶向药物研发取得多项突破性进展，本文将系统梳理PI3K/AKT通路基因改变的生物学特征、预后价值及诊疗进展，以期为临床精准诊疗决策提供参考依据。

PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变与AKT通路以及乳腺癌的关系

PI3K/AKT通路是细胞内调控生长、增殖、代谢与存活的核心信号网络[1]，主要包括PI3K、AKT和mTOR三个信号节点和一个负向调控因子PTEN[2]，其异常持续激活是乳腺癌发生、进展及治疗耐药的关键驱动因素。多组学研究显示，62.6%的中国乳腺癌患者存在至少一个PI3K/AKT通路相关基因改变，其中以PIK3CA突变、AKT1突变及PTEN失活三类基因改变最为常见[3]。

• PIK3CA突变[2]：

PIK3CA基因编码PI3K的p110α催化亚基，是乳腺癌中突变频率最高的致癌基因之一，在ER阳性、HER2阴性乳腺癌中的突变发生率达35%~40%。绝大多数PIK3CA体细胞突变集中于p110α的两个功能区域：一是螺旋结构域（对应9号外显子1624G>A[Glu542Lys]、1633G>A[Glu545Lys]突变），二是激酶结构域（对应20号外显子3140A>G[His1047Arg]、3140A>T[His1047Leu]突变）。

从突变时序来看，大部分PIK3CA突变在原发肿瘤及后续复发灶中稳定存在，仅少数为内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗后产生的获得性突变。在携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌中，高达25%的肿瘤在同一等位基因上存在第二处突变（即顺式突变）；携带PIK3CA双突变的肿瘤PI3K酶活性更强，相较于单位点突变肿瘤，可能对PI3K抑制剂具有更高的应答率。这类第二位点突变多由APOBEC编辑机制介导，发生的氨基酸位点通常与初始激活突变不同。

• AKT1突变[2]

AKT1激活突变在原发性ER阳性乳腺癌中发生率约2%~3%，在晚期乳腺癌中升至5%~7%。约80%的AKT突变为Glu17Lys 位点突变，可促进AKT向细胞膜定位，使其在不依赖上游PI3K激活的情况下持续保持活化状态。除AKT1突变之外，其他已知AKT突变还包括Leu52Arg、Asp32Tyr、Lys39Asn等，而AKT2基因的Glu17Lys突变较为罕见。

现有研究已证实，AKT本身的激活，乃至整条信号通路的过度活化，均与内分泌治疗、PARP抑制剂及化疗的耐药发生密切相关。

• PTEN失活[2]

PTEN基因的功能缺失突变及纯合缺失可见于5%~10%的乳腺癌。其中截短突变可导致PTEN功能完全丧失，而错义突变中仅部分亚型会造成蛋白功能异常。

PTEN功能缺失突变可在CDK4/6抑制剂治疗后获得性出现，是重要的耐药机制之一。PTEN表达缺失会解除对通路的负向调控，通过激活p110β信号等途径强烈活化AKT，进而削弱靶向p110α类药物的抗肿瘤活性。

PIK3CA/AKT1/PTEN改变乳腺癌人群的预后特征

PI3K/AKT通路相关基因改变不仅驱动肿瘤发生与耐药，也与乳腺癌患者的预后密切相关。临床观察发现，与正常乳腺癌患者相比，伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的乳腺癌患者，其疾病进展速度更快，死亡风险显著升高[4-6]，无论是复发风险还是无病生存期（DFS）都面临更严峻的挑战。具体而言，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，各自有其独特的影响。

• PIK3CA突变：PIK3CA基因作为通路上游的关键激活因子，其特定的激活变异是乳腺癌患者的独立不良预后因子。Meta分析显示，携带PIK3CA突变的患者，可能显著增加患者疾病进展与死亡风险（HR=1.67，p=0.007）[4]。这表明PIK3CA突变在乳腺癌的发生发展中起着重要作用，其对生存预后的影响不容忽视。

• AKT1突变：沿着信号通路向下，AKT作为PAM信号通路的中心节点，不仅可以抑制由PIK3CA突变导致的上游信号通路激活，同样可阻断AKT1突变、PTEN缺失等引起的下游信号通路传导。当AKT1自身发生突变，可导致下游mTOR通路持续激活，加速耐药与疾病进展。临床数据显示，与野生型AKT1患者相比，AKT1变异患者的死亡率更高（16.4% vs 29.7%）[5]。

• PTEN失活：PTEN作为该通路中关键的肿瘤抑制的因子，一旦出现缺失、突变或表观遗传学突变，就会解除对整个通路的抑制作用。研究显示，相比PTEN表达正常人群，一旦PTEN出现了缺失，乳腺癌患者的预后会更差，DFS及总生存期（OS）会显著降低[6]。

PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变乳腺癌人群的治疗

基于PI3K/AKT通路基因改变与乳腺癌不良预后、治疗耐药的密切关联，近年来针对该通路的靶向抑制剂不断涌现，为改善此类患者的生存结局提供了新的治疗选择。根据作用靶点不同，目前可分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K/mTOR抑制剂。

• PI3K抑制剂：PI3K抑制剂可分为泛PI3K抑制剂以及亚型特异性抑制剂两类。泛PI3K抑制剂由于缺乏对p110α的选择性，不良事件发生率较高，限制了其足够剂量的临床应用[2]。因此选择性更强、毒副作用更小的亚型特异性PI3K抑制剂成为当前研发热点。伊那利塞作为新型PI3Kα选择性抑制剂，其与哌柏西利合氟维司群的三药联合方案的疗效与安全性已在INAVO120研究中得到验证，该研究纳入了存在PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或之后12个月内出现疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，结果表明，相较于安慰剂组，伊那利塞联合方案可将PFS延长近10个月，OS延长7个月[7]。

• AKT抑制剂：目前在研的AKT抑制剂主要分为两类，ATP竞争型抑制剂和AKT变构型抑制剂[8]。其中，卡匹色替作为一种高选择性ATP竞争性结合AKT抑制剂，关键性全球多中心、随机、双盲Ⅲ期CAPItello-291研究数据显示，卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在既往接受过内分泌治疗±CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性[9]。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变人群中，卡匹色替联合氟维司群治疗将mPFS延长至7.3个月，氟维司群单药组为3.1个月，疾病进展或死亡风险降低了50%（HR=0.5，95%CI 0.38~0.65，P＜0.001）[9]。

• mTOR抑制剂：mTOR抑制剂主要分为mTORC1别构抑制剂与mTOR激酶抑制剂两类，目前乳腺癌临床诊疗中以依维莫司（口服mTORC1抑制剂）为核心代表药物。研究证实，针对AI治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依维莫司联合内分泌治疗可带来明确生存获益。在Ⅲ期BOLERO-2试验中，对于AI治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依维莫司联合依西美坦显著延长了患者的PFS（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P＜0.0001），显示出良好的疗效，并且该疗效在中国人群中也得到了一致性验证[10]。此外，在针对绝经前人群开展的Ⅱ期MIRACLE研究中，依维莫司联合治疗可显著延长mPFS（19.4 个月 vs 12.9 个月，HR 0.64，P=0.008）[11]。

• PI3K/mTOR抑制剂：Gedatolisib是一款可同时抑制Ⅰ类PI3K、mTORC1与mTORC2的靶向治疗药物。一项Ⅰb期临床研究验证了Gedatolisib联合哌柏西利+内分泌治疗，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效与安全性。研究按患者既往治疗背景分为4个队列，覆盖晚期初治，经1~2线内分泌治疗且未使用过CDK4/6抑制剂，以及CDK4/6抑制剂经治的多线治疗的患者，每个队列均同时纳入PIK3CA基因野生型与突变型人群[3]。结果显示，4组患者的客观缓解率（ORR）分别为85.2%、61.5%、25.0%和55.6%；安全性方面，3级及以上不良反应以中性粒细胞减少、口腔黏膜炎和皮疹为主，与CDK4/6、PI3K、mTOR抑制剂的已知不良反应特征相符，整体安全性可控[3]。

总结与展望

PI3K/AKT通路在乳腺癌的发生和发展过程中扮演着关键角色，不仅与乳腺癌的复发风险及预后紧密相关，更是乳腺癌治疗的重要靶点。当前，在PI3K/AKT通路抑制剂临床应用中取得的诸多进展进一步丰富了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择。未来，随着检测技术优化以及新型联合策略的探索，PI3K/AKT通路抑制剂有望在更多的乳腺癌亚型中实现获益改善，惠及更广泛的患者群体。

参考文献：

[1] Sirico M, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Aug;200:104404.

[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.

[3] 徐航程,王佳玉. PI3K/AKT/mTOR 信号通路及其靶向治疗在乳腺癌中的应用[J]. 中华乳腺病杂志（电子版）,2025,19(1):12-19.

[4] Sobhani N, et al. J Cell Biochem. 2018 Jun;119(6):4287-4292.

[5]Rudolph M, et al. BMC Cancer. 2016 Aug 11;16:622.

[6]Li S, et al. Oncotarget. 2017 May 9;8(19):32043-32054.

[7] Nicholas C. Turner, et al.2025 ASCO Abstract 1003.

[8] Mery B, et al. Int J Mol Sci. 2021 Dec 16;22(24):13512.

[9]Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

[10]Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84.

[11]Fan Y, et al. JAMA Oncol. 2021 Oct 1;7(10):e213428.

审批编号：CN-186527

有效期至：2027-07-06

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撰写：Penny

审校：Ninian

排版：Zelda

执行：Zelda

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