上海
胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，也是第五大癌症死亡原因。在我国，约70.8%的患者确诊时已处于晚期，整体5年生存率不足30%。放疗作为晚期胃癌多学科治疗的核心手段之一，可实现局部病灶控制、缓解出血与梗阻等临床症状，但放疗抵抗始终是限制患者生存获益的关键瓶颈。
既往对胃癌放疗抵抗的研究多聚焦于DNA损伤修复异常、细胞周期失调、凋亡逃逸、肿瘤缺氧及上皮间质转化等经典通路。近年来，焦亡作为一种促炎性程序性细胞死亡，被证实是放疗诱导肿瘤细胞损伤的重要形式，恢复焦亡有望成为突破放疗抵抗的新方向。肿瘤细胞可通过调控STING-NLRP3轴、Gasdermin蛋白稳定性等方式抑制焦亡，进而介导免疫抑制微环境与放疗耐受。目前学界已发现磷酸化、泛素化、棕榈酰化等多种翻译后修饰参与焦亡调控，但SUMO化修饰在放疗诱导焦亡中的作用仍缺乏系统研究，其是否调控肿瘤细胞的焦亡通路选择、进而影响放疗敏感性，仍是待解的科学问题。
近日，南通大学附属医院薛万江、胡懿淋团队在Advanced Science杂志上发表了题为Radiation-Induced Tumor-Intrinsic LTβR N-Glycosylation SuppressesPyroptosisThrough TRIM28-Mediated PCBP2 SUMOylation to Promote Gastric CancerRadioresistance的研究论文。该研究发现，肿瘤高表LTβR会显著削弱放疗杀伤效果。
该团队通过蛋白组筛选出放疗抵抗关键分子LTβR，在细胞、类器官、荷瘤小鼠等多种模型中证实，肿瘤高表达LTβR会显著削弱放疗杀伤效果。机制上，电离辐射促使LTβR发生N40位点N-糖基化修饰，使其蛋白稳定性提升并向细胞核转运；核内LTβR充当支架，招募SUMO连接酶TRIM28，介导RNA结合蛋白PCBP2的K37位点SUMO化修饰，促使PCBP2大量转移至细胞质，增强SARM1翻译。高丰度SARM1持续抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD焦亡通路，肿瘤细胞规避放疗诱导的焦亡，最终产生放疗抵抗。基于LTβR糖基化结构虚拟筛选得到小分子EMD638683，该化合物可结合LTβR、阻断其糖基化稳定过程，恢复放疗诱导的肿瘤焦亡。为改善药物靶向性与体内安全性，团队构建cRGD修饰的脂质体载体包裹EMD，活体实验证实该纳米制剂可高效富集于胃癌病灶，联合放疗显著抑制肿瘤生长，且无明显肝肾毒性。
该研究打破了LTβR调控免疫微环境的传统观点，建立糖基化-SUMO修饰-翻译重编程介导焦亡抑制的完整耐药通路，同时提供靶向小分子纳米递送体系，为临床放疗抵抗胃癌提供标志物与联合治疗新思路。
该研究由南通大学附属医院薛万江、胡懿淋担任共同通讯作者。南通大学博士臧伟杰、大连医科大学硕士冀云龙、周春望以及江苏省昆山市中医院李希雯主管技师为论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76157
制版人：十一
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