上海
近日，浙江大学医学院附属第一医院/山西白求恩医院/武汉大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Radiotherapy Enhances the Oncolytic Efficacy of the Novel Oncolytic Herpesvirus VG161 and Amplifies Its Antitumor Immunity in Breast Cancer”，本研究中，研究人员假设放疗（RT）可增强VG161在乳腺癌（BC）中的复制能力及其抗肿瘤疗效。研究结果表明，将VG161与放疗联合的最佳方案是在VG161感染后6小时给予5 Gy的照射，以确保放疗最大程度地促进VG161在乳腺癌细胞中的复制。这种VG161复制的增强是通过放疗诱导的GADD34和HVEM上调所介导的。此外，放疗还能增强VG161携带的免疫刺激性转基因的表达，并促进乳腺癌细胞的免疫原性细胞死亡。在体内实验中，VG161联合放疗的抗肿瘤效果优于单独使用任一疗法。机制研究表明，该联合治疗可增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量，并引发强烈的全身性抗肿瘤免疫反应，从而抑制局部肿瘤并使远处转移灶发生消退。VG161与放疗之间的协同效应为后续的临床转化提供了有力支持。
乳腺癌治疗新方向：溶瘤病毒的作用机制与抗肿瘤潜力解析
01
乳腺癌（BC）仍是女性癌症相关死亡的主要原因之一，反映出该疾病具有显著的异质性、易转移性和治疗耐药性。溶瘤病毒（OVs）是一种新兴的乳腺癌治疗策略，可在肿瘤细胞内选择性复制并杀死肿瘤细胞，同时避免损伤正常细胞。除了直接的肿瘤溶解作用外，溶瘤病毒还能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），并表达免疫刺激性转基因以重塑“冷”肿瘤微环境（TME），从而激发抗肿瘤免疫反应，成为一种极具前景的治疗手段。多种溶瘤病毒在临床前研究中已显示出疗效。
mVG161与RT联合治疗通过增加肺部淋巴细胞数量增强自发性4T1肺转移疾病的远隔效应
02
为了探究mVG161联合RT是否能放大远隔效应，研究人员使用表达荧光素酶的4T1细胞建立了4T1自发性肺转移模型。在肿瘤接种（第0天）14天后，通过离体生物发光成像（BLI）证实了荷瘤小鼠肺部继发性疾病的形成，而健康小鼠的肺部未检测到发光信号。在同一天（第0天），原发肿瘤开始接受mVG161瘤内注射。与对照组相比，mVG161和RT单药治疗均显著抑制了原发性原位肿瘤的生长，且mVG161联合RT治疗在抑制原发肿瘤生长和减轻肿瘤负荷方面表现出优于任何单药治疗的疗效。对于继发性疾病控制，与对照组相比，mVG161在第12天显著降低了肺部BLI，而RT未产生统计学上的显著效果。值得注意的是，与单独RT相比，联合治疗在第12天显著降低了肺部BLI，并且与mVG161单药治疗相比表现出增强疗效的趋势。这些发现表明，mVG161和RT在抑制原发肿瘤生长和继发性肺转移进展方面具有协同作用。研究结果表明，在局部肿瘤微环境中被联合治疗激活的T细胞、NK细胞和NKT细胞通过血液循环迁移至肺部，从而放大远隔效应。
mVG161与放疗联合治疗增强了肺部淋巴细胞浸润
结论
03
本研究表明，放疗（RT）通过上调GADD34和HVEM的表达，增强了ICP34.5缺失型溶瘤疱疹病毒VG161的病毒复制能力及其免疫调节性转基因表达。这些发现为VG161联合放疗的临床前研究奠定了坚实基础，并为未来靶向非炎症性肿瘤患者的临床试验提供了有力依据。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202523356
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