上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
癌症恶病质（CAC）是一种严重的副肿瘤综合征，核心特征包括肌肉/脂肪流失、食欲衰退等，大幅降低治疗耐受度与生存期，目前尚无有效干预手段。恶病质的本质是热量摄入不足造成的负能量平衡，因此，临床一线策略是，给患者补充高热量、高脂肪的饮食，以弥补营养不足。
关键问题在于：临床与动物实验都发现了悖论，部分患者即使营养充足，肌肉和脂肪仍持续流失；而在一些动物实验中，补充营养反而会加剧恶病质。
长期以来，科学界普遍认为，肿瘤释放的循环因子（如IL-6、GDF15）是诱发恶病质的关键源头。
2026年7月2日，美国纽约大学研究团队在国际顶尖期刊《科学》（Science）杂志上发表了一篇题为" A dietary switch promotes sensory neuron–dependent cancer-associated cachexia "的研究论文。
这项研究颠覆性发现，在Lkb1突变肺癌中，高脂饮食不仅不能改善营养状况，反而会通过激活神经信号通路，加剧癌症恶病质进展，加速患者死亡。
此外，研究还发现，循环因子并非驱动恶病质的元凶，肿瘤局部产生的前列腺素E2才是真凶，其通过激活感觉神经元，通过迷走神经向大脑发送停止进食信号，这颠覆了以往观点。
更重要的是，阿司匹林、鱼油可延缓恶病质进展。用鱼油替换传统猪油高脂饮食可延缓恶病质进展；用阿司匹林等NSAIDs类药物阻断前列腺素E2合成，也可改善恶病质进食行为。
图源：参考文献
营养补充悖论
在这项研究中，研究团队创建了三种肺癌小鼠模型，模拟了临床上最常见的三种Kras驱动肺癌：Lkb1突变型（KL）、P53突变型（KP）和Cdkn2a/2b突变型（KCC），结果发现，尽管它们肿瘤负荷相当，但仅有KL小鼠出现了典型的恶病质，提示特定基因突变可能是恶病质启动的关键。
接下来，研究团队验证了临床常用补充营养策略，结果发现，在KP和KCC小鼠中，高脂饮食或生酮饮食可正常增加体重，而在KL小鼠中，高脂饮食或生酮饮食不仅不能改善体重，反而加剧恶病质，加速小鼠死亡。
恶病质的真凶
进一步分析发现，恶病质的真凶并非循环因子，而在肿瘤局部。具体而言，尽管KL小鼠血液中IL-6和GDF15水平升高，但靶向二者治疗均不能阻止高脂饮食诱导的恶病质加剧。而在KL小鼠肿瘤局部发现，高脂饮食后，前列腺素E2水平急剧飙升，KP和KCC小鼠则不然。当敲除KL小鼠前列腺素E2合成酶后，显著逆转了高脂饮食诱导的恶病质加剧。
机制上，Lkb1突变导致肿瘤细胞中前列腺素E2合成酶表达上调，而高脂饮食富含的亚油酸（ω-6）恰好为前列腺素E2合成提供原料，大量合成促炎前列腺素E2。
重要的是，在人类非小细胞肺癌患者中，恶病质患者肺部前列腺素E2水平显著更高，这进一步证实了前列腺素E2才是驱动恶病质的元凶。
肿瘤如何遥控大脑？
对神经通路分析发现，切断连接肺部与脑干的迷走神经、化学抑制肺部感觉神经元，均可显著改善高脂饮食诱导的恶病质加剧，这表明，肿瘤局部产生的前列腺素E2通过激活感觉神经元，将停止进食信号发生至大脑，最终导致恶病质加剧。
图源：参考文献
潜在干预策略
最后，研究还发现，用鱼油（富含ω-3）替换传统猪油高脂饮食，或使用阿司匹林和布洛芬等NSAIDs药物抑制前列腺素E2合成，均可有效延缓了恶病质进展。
综上，这项研究打破了以往认知，恶病质并非由循环因子驱动，在特定基因突变的肺癌中，高脂饮食不仅不能改善营养状况，反而会加剧恶病质进展，促其死亡。通过抑制前列腺素E2合成、补充ω-3、靶向感觉神经，有望成为首个恶病质干预方案。
参考文献：
https://doi.org/10.1126/science.adz4196
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