AI+类器官，双核驱动！国内多团队联手攻破脑癌免疫治疗“筛选+验证”双瓶颈

（来源：生物谷）

转自：生物谷

免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域高歌猛进，但在胶质母细胞瘤面前却屡屡碰壁。这种恶性脑肿瘤像一团不断蔓延的野草，手术切不净、放化疗不敏感、靶向药难以入脑。即便经过标准治疗，患者中位生存期仍不足两年。

新抗原疗法曾被寄予厚望。这种策略利用肿瘤基因突变产生的异常肽段作为靶标，理论上能训练T细胞精准清除肿瘤细胞。但理论走入临床，卡在了两个环节。

第一个环节是筛选。肿瘤组织中有成千上万的突变，绝大多数并不能产生有效的免疫应答。现有预测工具大多只看肽段与MHC分子的结合力，这相当于只检查了钥匙能不能插进锁孔，却没管钥匙转不转得动。T细胞受体是否真正识别这一复合物，才是免疫应答能否启动的关键。第二个环节是验证。即便算法筛出了候选肽段，传统的ELISpot实验只能在二维培养板里检测T细胞是否被激活，无法反映肿瘤微环境里复杂的细胞间对话，预测结果常常高估肽段的实际效果。

这两个障碍长期存在，让新抗原疗法在胶质母细胞瘤中推进缓慢。

近日，Cancer Research发表了一项来自国内多家研究机构的合作成果。研究者没有在单一环节上小修小补，而是从头搭建了一条从智能预测到类器官验证的完整链条。

算法的名字叫TCRscore。与现有工具不同，它同时计算三个维度的信息：肽段与MHC的结合强弱、突变基因的真实表达水平、TCR对pMHC复合物的识别可能性。三个维度综合输出一个评分。在126条已知免疫原性肽段的测试中，TCRscore的受试者工作特征曲线下面积达到0.77，阳性预测值比六种主流工具平均高出35%以上。

光有算法还不够，预测结果需要靠谱的实验平台来检验。研究团队从21例胶质母细胞瘤患者的手术标本中成功培养出类器官。这些微型肿瘤在组织形态、基因突变谱和转录组特征上都高度还原了亲本肿瘤，相当于给每一位患者的肿瘤建立了一个体外活体副本。全外显子测序和转录组测序的相关性分析证实，类器官忠实保留了原始肿瘤的核心分子特征。

有了这个平台，研究者对21例患者的肿瘤进行了系统筛选，最终确定127条候选9肽。将这些肽段分别与患者自体T细胞共培养后，ELISpot实验显示TCRscore评分较高的肽段能激发显著的干扰素γ分泌。流式细胞术进一步确认，这些肽段诱导的CD8阳性T细胞中，早期激活标志物CD69和代表杀伤活性的脱颗粒标志物CD107a均明显上调。

图1. 胶质母细胞瘤队列中新抗原预测方法的实验验证与性能比较

下一步是将激活的T细胞真正投入战斗。研究者把新抗原特异性T细胞与患者自身的类器官放在一起共培养，三天后用免疫荧光观察肿瘤细胞的变化。结果很清晰：肿瘤标志物GFAP阳性细胞中，增殖标志物Ki-67阳性的细胞比例显著下降，而凋亡标志物剪切型caspase-3阳性的细胞明显增多。这说明T细胞不仅被成功唤醒，还能在三维结构的类器官中进入肿瘤内部并执行杀伤。这套验证体系比传统的二维培养模型更贴近临床实况。

图2. 新抗原免疫原性及T细胞介导细胞毒性的流式细胞术与类器官验证

除了为个体患者精准匹配新抗原，这项研究还挖出了一个具有群体应用潜力的靶点。分析TCGA和CGGA两大公共数据库中数百例胶质瘤的突变数据后，研究者注意到PIK3R1基因反复出现突变，其中p.G376R是最常见的热点突变。这个突变产生的肽段能跟多种常见HLA-I类等位基因结合，意味着这个新抗原可能适用于相当比例的患者。实验验证表明PIK3R1 G376R突变肽确实能激活CD8阳性T细胞，并在类器官模型中有效杀伤肿瘤。这个发现为开发覆盖更广泛人群的通用型新抗原疫苗或TCR-T细胞疗法提供了极具潜力的候选靶点。

图3. PIK3R1 G376R作为胶质母细胞瘤中复发性共享新抗原候选靶点

说到底，这项研究的意义在于把两个长期各自为战的环节真正捏在了一起。算法负责精准预测，类器官负责真实验证，两者互补，既降低了筛选的漏检率，也提高了验证的可靠性。而PIK3R1 G376R的发现则打开了另一扇窗——从个体化的精准匹配走向群体化的通用策略。这套框架为胶质母细胞瘤免疫治疗提供了一个更扎实的起点，后续能否转化为临床获益，值得持续关注。

参考文献：

Wang C, Sun T, He Y, et al. A Deep Learning-Driven Framework Integrating Organoid-Based Functional Validation Identifies Universal Neoantigens from Recurrent Glioma Mutations. Cancer Res. 2026;86(12):3074-3091. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-2679