Cell Rep | 程净东团队揭示40S核糖体解码中心核内成熟的质控机制

核糖体是细胞内负责合成蛋白质的分子机器，其组装是一个高度复杂、并受到精密调控的过程。在真核细胞中，核糖体组装从核仁开始，经过核质阶段，并最终在细胞质中成熟。真核核糖体由40S小亚基和60S大亚基组成，其中40S小亚基负责读取mRNA上的遗传信息，并帮助核糖体准确选择对应的tRNA。因此，40S小亚基的成熟直接关系到蛋白质合成的准确性。

在40S小亚基中，解码中心（decoding center）是保证翻译准确性的关键区域。这个区域并不是在最后一步突然形成的，而是在核糖体生物发生过程中逐步折叠和成熟。过去的研究已经较好地解释了40S小亚基在细胞质中的晚期成熟和质量控制过程（详见BioArt报道：）【1-4】，但在进入细胞质之前，解码中心如何在细胞核内完成早期成熟，以及细胞如何识别这些早期成熟过程中的异常颗粒，仍然不清楚。

近日，复旦大学程净东团队联合德国海德堡大学Ed Hurt团队，在Cell Reports发表题为Nucleoplasmiccheckpoint of the 40S ribosomal decoding center maturation的研究论文。该研究揭示了40S核糖体解码中心在细胞核内成熟过程中的一个关键质控机制，并发现核糖体组装因子Rrp12在这一过程中发挥核心调控作用。

早期研究表明，Rrp12主要参与pre-40S颗粒的出核转运。近年来的冷冻电镜结构研究进一步提示，Rrp12不仅参与核输出，还位于正在成熟的pre-40S的解码中心附近，可能直接参与早期成熟事件【1】。但Rrp12如何调控解码中心形成，此前仍不清楚。为了解决这一问题，研究团队利用嗜热毛壳菌作为模型体系，对野生型Rrp12和Rrp12 C端截短突变体进行了系统冷冻电镜分析，共获得15个40S组装中间体结构，覆盖从90S前体颗粒到晚期pre-40S颗粒的连续成熟过程。研究发现，Rrp12 C端截短并不会完全阻断90S向pre-40S的转变，但会导致多个异常pre-40S颗粒积累。换句话说，这些颗粒能够进入下一步成熟过程，却无法正确完成后续组装。进一步分析显示，在这些异常颗粒中，一些本应及时离开的早期组装因子（Utp14-Dhr1复合物）仍然停留在颗粒上，同时通常在细胞质晚期发挥作用的质量控制因子——蛋白激酶Rio1却提前结合。这表明Rrp12 C端缺失打乱了pre-40S成熟过程中的因子交换顺序，导致成熟过程受阻，并被质量控制因子识别。

更重要的是，研究团队发现这种因子交换的紊乱会影响解码中心的结构形成。正常情况下，解码中心中的关键RNA结构需要按照特定顺序逐步成熟；而在Rrp12 C端截短突变体中，这一时间顺序被破坏，部分RNA结构过早成熟，反而阻碍了解码中心核心结构的正确形成。这个结果说明，核糖体成熟并不是越快越好，而是必须按照严格的先后顺序完成。那么，细胞如何处理这些异常的pre-40S颗粒？研究发现，Rio1会提前识别并结合这些解码中心形成异常的颗粒。结合结构分析和人细胞免疫荧光实验，研究团队提出，Rio1不仅参与细胞质阶段的晚期质量控制，也可以在核质阶段识别错误的pre-40S中间体，从而阻止这些异常颗粒继续进入后续成熟通路。

基于这些发现，研究团队提出了一个新的模型：在正常情况下，Rrp12通过协调组装因子的有序释放和RNA结构的逐步成熟，保证40S解码中心按照正确顺序形成；当Rrp12 C端缺失时，组装过程的时间顺序被打乱，解码中心无法正确形成，并提前触发Rio1相关的质量控制机制。

复旦大学生物医学研究院、附属闵行医院程净东准聘副教授为本文通讯作者，德国海德堡大学Ed Hurt教授为共同通讯作者，Benjamin Lau、李毅和朱婧怡为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117545

程净东课题组长期招聘博士后、科研助理和研究生，欢迎对核糖体翻译调控感兴趣的同学联系加入。

制版人：十一

参考文献

1.Cheng, J., Lau, B., Thoms, M., Ameismeier, M., Berninghausen, O., Hurt, E., and Beckmann, R. (2022). The nucleoplasmic phase of pre-40S formation prior to nuclear export.Nucleic acids research50, 11924-11937. 10.1093/nar/gkac961.

2.Cheng, J., La Venuta, G., Lau, B., Berninghausen, O., Beckmann, R., and Hurt, E. (2022). In vitro structural maturation of an early stage pre-40S particle coupled with U3 snoRNA release and central pseudoknot formation.Nucleic acids research50, 11916-11923. 10.1093/nar/gkac910.

3.Ameismeier, M., Zemp, I., van den Heuvel, J., Thoms, M., Berninghausen, O., Kutay, U., and Beckmann, R. (2020). Structural basis for the final steps of human 40S ribosome maturation.Nature587, 683-687. 10.1038/s41586-020-2929-x.

4.Ameismeier, M., Cheng, J., Berninghausen, O., and Beckmann, R. (2018). Visualizing late states of human 40S ribosomal subunit maturation.Nature558, 249-253. 10.1038/s41586-018-0193-0.

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