Cell：雷晓光/闫建斌首次破解三尖杉抗癌天然药物的生物合成之谜

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

三尖杉类生物碱（Cephalotaxine-type alkaloid）和高刺桐类生物碱（Homoerythrina-type alkaloid）两类结构独特且具有重要生物学意义的天然产物，从濒危植物三尖杉属（Cephalotaxus）中分离得到。其中，高三尖杉酯碱（HHT）已获得美国 FDA 批准上市，用于治疗白血病。然而，由于自然资源有限，HHT 的大规模生产受到严重制约。尽管经过半个多世纪的深入研究，这些生物碱的完整生物合成途径，至今仍未明确。

2026 年 6 月 11 日，北京大学化学与分子工程学院/北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌研究员团队（田润泽、林非凡、郭念昕、刘宸玓为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine 的研究论文。

该研究首次阐明了两类三尖杉抗癌生物碱（三尖杉酮碱、高刺桐碱）的完整生物合成通路，并成功在本氏烟草中实现两条合成通路的异源重构。该研究填补了三尖杉生物碱合成领域长期存在的知识与技术空白，为进一步利用合成生物学手段量产高三尖杉酯碱、保护濒危药用植物资源奠定了坚实基础，是植物天然药物生物合成与生物制造领域中的重大突破。‌

三尖杉属（Cephalotaxus）是一类原产于东亚和南亚亚热带地区的濒危植物。该属物种产生多种具有生物活性的天然产物。其中，研究最为深入的是——三尖杉类生物碱（Cephalotaxine-type alkaloid）和高刺桐类生物碱（Homoerythrina-type alkaloid）。

20 世纪 70 年代，三尖杉属的总生物碱提取物被发现在多种白血病患者中显示出近 60% 的缓解率。后续研究发现，三尖杉类生物碱的酯型衍生物（例如高三尖杉酯碱，简称为 HHT）具有更强的抗癌活性，在小鼠白血病模型中表现突出。2012 年，美国 FDA 批准了高三尖杉酯碱（HHT）作为慢性髓系白血病（CML）的一线治疗药物。

尽管高三尖杉酯碱（HHT）具有重要的临床价值，但其在三尖杉中的天然含量极低，远低于其母体化合物三尖杉碱（CET）的含量。因此，目前 HHT 主要是通过从三尖杉叶片中提取 CET，再进行半合成的方式工业化生产。然而，由于过度采挖药用资源以及其本身生长周期较长，三尖杉被列为濒危物种。尽管已有研究报道了 CET 和 HHT 的全合成方法，但这些方法产率低，且缺乏工业放大潜力，无法满足工业需求。鉴于获取这些生物碱仍面临持续挑战，阐明调控其生物合成的基因对于通过合成生物学方法实现 CET 和 HHT 的大规模可持续生产至关重要。

早期的同位素标记研究表明，三尖杉类生物碱的生物合成始于芳香族氨基酸（酪氨酸和苯丙氨酸），通过化学结构分析，提出了一条可能的三尖杉类生物碱的生物合成途径，其中四氢异喹啉和含氮十元环作为关键中间体。而高刺桐类生物碱被推测共享这些中间体，表明这两类生物碱具有共同的生物合成起源。近期的研究已揭示了酪氨酸/苯丙氨酸经酶促转化为四氢异喹啉的步骤，然而，仍缺乏直接证据来阐明从四氢异喹啉到最终三尖杉类生物碱或高刺桐类生物碱的后续步骤。

为弥补这一知识空白，研究团队通过化学合成了这两类生物碱的潜在生物合成中间体。并分别检测了三尖杉的叶、茎、根的代谢产物分布情况，结果显示，生物碱合成的中间体主要在根部显著富集，在叶和茎中很低，甚至检测不到。

接下来，研究团队通过综合多组学分析，并利用一系列化学合成的标准化合物，鉴定了参与三尖杉类生物碱和高刺桐类生物碱合成所必需的 13 种关键功能酶，进而梳理出从芳香族氨基酸出发，经多步氧化、还原、甲基化反应生成目标产物的完整代谢流程。

该研究还发现，两个高度同源的细胞色素 P450 酶——CfCYP2和CfCYP3（序列一致性高达 91.6%，仅相差 2 个氨基酸），利用同一个中间体（下图中化合物8），分别催化了差异化氧化反应，前者导向三尖杉碱合成通路，后者导向高刺桐碱合成通路。这一发现阐明了生物碱生物合成中的一个关键分支点，揭示了酶功能多样化如何从单一前体生成不同的天然产物骨架。

最后，研究团队对这两条生物碱的完整合成通路进行了异源重构，通过在本氏烟草中分别组装了六酶组合和七酶组合，前者成功合成出了三尖杉酮碱（下图中的化合物11），后者成功合成出了高刺桐碱（下图中的化合物4），实现了这两类抗癌生物碱的人工合成路线的完整复刻。

总的来说，该研究首次破解了两类三尖杉抗癌生物碱的完整生物合成通路，并实现了在烟草中的异源重构，为摆脱对濒危植物三尖杉的依赖、进一步通过合成生物学量产抗癌药物高三尖杉酯碱（HHT）奠定了基础。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00656-2