NEJM丨Daraxonrasib治疗显著延长转移性胰腺癌患者总生存期和无进展生存期

撰文丨菠萝西瓜

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的癌症之一，大多数患者在确诊时已处于晚期。转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的中位总生存期不足1年。目前尚无针对既往接受过治疗的mPDAC患者的标准治疗方案。尽管有一些靶向治疗药物，但其应用仅限于罕见的分子亚型，大多数患者仍需接受细胞毒性化疗。这些化疗方案通常以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础，但患者预后较差，缓解率低，中位无进展生存期为3至4个月，中位总生存期为6至7个月，且毒性反应显著。

编码鼠肉瘤病毒（RAS）的基因家族的致癌突变是胰腺导管腺癌（PDAC）的主要驱动因素，存在于超过90%的肿瘤中，其中大多数突变（>80%）涉及KRAS第12密码子的替换。这些改变导致RAS的组成型激活，并使RAS的鸟苷三磷酸（GTP）结合状态（称为RAS(ON)）积累，从而驱动异常信号传导。即使缺乏RAS突变和其他临床可干预突变，肿瘤也可能通过基因组扩增或RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路上游或下游组分的改变而依赖于RAS信号传导。

Daraxonrasib是一种口服的强效RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂，它与细胞内环孢菌素A结合形成二元复合物，从而激活RAS(ON)并抑制下游信号传导。Daraxonrasib对KRAS、NRAS和HRAS的突变型和野生型RAS的活性状态均具有选择性，包括甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13) 和谷氨酰胺61 (Q61) 位点发生突变的变体。在一项I/II期临床试验中，daraxonrasib在晚期PDAC患者中显示出临床活性，且不良反应主要为低级别，包括皮疹和胃肠道副作用。这些发现促成了III期临床试验RASolute 302的开展，该试验旨在比较daraxonrasib与研究者选择的标准化疗方案在既往接受过治疗的mPDAC患者中的疗效。

近日，来自美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Eileen M. O’Reilly教授、加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的Zev A. Wainberg教授以及波士顿丹娜-法伯癌症研究所黑尔家族胰腺癌研究中心的Brian M. Wolpin教授携RASolute 302临床研究团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer。本研究发现，在既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者中，与化疗相比，Daraxonrasib治疗显著延长了总生存期和无进展生存期。

试验设计：RASolute 302试验是一项国际性、开放标签、随机的III期临床试验。患者按1:1的比例随机分组，分别接受daraxonrasib治疗（每日一次口服300 mg）或研究者选择的化疗方案（吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、改良FOLFIRINOX方案[氟尿嘧啶、伊立替康、亚叶酸钙和奥沙利铂]、FOLFOX方案[氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂]或脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙）。采用交互式应答技术系统进行随机分组，并根据ECOG体能状态评分（0或1）、初诊时是否存在转移性疾病、基线时是否存在肝转移以及RAS突变状态（RAS G12D或G12V突变、其他RAS G12突变、RAS G13或Q61突变或未检测到RAS突变的肿瘤）进行分层。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或患者撤回知情同意为止，以先发生者为准。不允许交叉至另一治疗组。

入排标准：符合条件的患者年龄至少为18岁，经组织学或细胞学确诊为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC），且既往接受过一线氟尿嘧啶或吉西他滨类药物治疗转移性疾病后出现疾病进展，或在接受新辅助或辅助治疗后出现疾病进展（若转移性疾病在末次此类治疗后6个月内确诊）。患者需符合以下条件：根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，存在可测量病灶；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分（评分范围为0至5分，分数越高表示残疾程度越重）；以及器官功能良好。其他入组标准包括：肿瘤具有已记录的RAS突变状态，定义为KRAS、NRAS或HRAS基因12、13或61号密码子（G12、G13或Q61）的非同义突变，或未检测到RAS突变的肿瘤。未检测到RAS突变但存在其他可靶向驱动基因改变的肿瘤患者，必须接受过已获批准的靶向治疗。主要排除标准包括已知的中枢神经系统转移和既往接受过RAS靶向治疗。

临床终点：本研究的双重主要终点为：在RAS G12突变患者亚组（RAS G12人群）中，由独立盲法中心审查根据RECIST 1.1版评估的总生存期和无进展生存期。关键次要终点包括：在总体人群（定义为肿瘤携带RAS G12、G13或Q61突变的患者亚组，或未检测到RAS突变的患者）中，由独立盲法中心审查评估的总生存期和无进展生存期；RAS G12人群和总体人群的客观缓解率；以及RAS G12人群和总体人群的患者自述生活质量终点。患者报告的具体终点是根据疼痛评估的病情恶化时间（定义为欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷胰腺癌疼痛量表[EORTC QLQ-PAN26]评分较基线增加≥10分或死亡，以先发生者为准）和根据整体健康状况-生活质量评估的病情恶化时间（定义为欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷-核心30 [EORTC QLQ-C30]整体健康状况-生活质量量表评分较基线下降≥10分或死亡，以先发生者为准）。其他次要终点包括起效时间和安全性。不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行分级。安全性分析人群包括所有至少接受过一次试验治疗的患者。

临床结果：本临床研究共纳入500例患者，其中91.8%携带RAS G12突变，随机分为两组，分别接受daraxonrasib治疗（248例）或化疗（252例）。RAS G12突变患者的中位总生存期在daraxonrasib组为13.2个月，化疗组为6.6个月；总人群的中位总生存期分别为13.2个月和6.7个月；两组的风险比均为0.40（P<0.001）。RAS G12突变患者的中位无进展生存期在daraxonrasib组为7.3个月，化疗组为3.5个月；总人群的中位无进展生存期分别为7.2个月和3.6个月；两组的风险比分别为0.45和0.49（两组比较的P值均<0.001）。Daraxonrasib组所有患者和化疗组97.7%的患者均报告了治疗开始后发生的不良事件；3级及以上不良事件的发生率分别为61.8%和69.6%。Daraxonrasib组1.2%的患者和化疗组11.2%的患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

由此，本研究发现，在既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者中，与化疗相比，Daraxonrasib治疗显著延长了总生存期和无进展生存期。（由Revolution Medicines公司资助；RASolute 302 ClinicalTrials.gov注册号：NCT06625320。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2605555

制版人：十一

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