内蒙古
进入17世纪，澳门的繁荣开始面临严峻挑战。荷兰的竞争与1622年澳门之战：荷兰东印度公司崛起后，积极挑战葡萄牙在东亚的贸易垄断地位。1622年，荷兰组织远征军试图攻占澳门，但被葡萄牙人成功击退。然而，这一战也标志着澳门面临的竞争日益激烈。
由于走私活动、与地方官员的纠纷，加之1637年英国威迪尔船队事件导致明朝对外国人疑心大增，1640年，明朝皇帝颁布谕旨，禁止葡萄牙人进入广州贸易。这沉重打击了澳门的贸易命脉。1639年，日本幕府因传教问题正式驱逐葡萄牙人，终结了澳门—长崎贸易线。终明之世，明朝对澳门的军事防御并未松懈。天启元年（1621年），明朝在前山寨改设参将，驻守陆兵700名、水兵1200余名，大小战船50艘，分戍珠江口各战略要地，确保终明之世无他虞。
1644年清军入关后，对澳门的政策基本延续明朝旧制。清政府承认葡萄牙人在澳门的居留权，但明确坚持中国对澳门的主权。葡萄牙人每年仍需缴纳500两地租银，澳门的司法、税收、军事等最终决定权仍掌握在清政府手中。然而，清初的动荡局势给澳门贸易带来重创。1640年葡萄牙脱离西班牙统治导致马尼拉航线中断，1641年马六甲被荷兰占领，日本锁国政策切断长崎贸易，这些国际变局已使澳门贸易大幅萎缩。更致命的是，清政府为对付郑成功势力，于1661年颁布迁海令，将东南沿海居民内迁30至50里，“片板不许下水”。澳门虽侥幸未被列入迁界范围（据载因平南王尚可喜上奏保留），但贸易活动仍遭严重限制。
1684年（康熙二十三年），清政府解除海禁，翌年在澳门设立粤海关关部行台，即人们俗称的“大关”，负责管理外国贸易并征收关税。这是清朝在澳门设立的首个正式海关机构，标志着清政府对澳门贸易的直接管辖。与明代依赖葡萄牙人居间贸易不同，康熙允许英、法等国商船直接来华贸易，澳门的贸易垄断地位开始动摇。
清雍正八年（1730年），清廷因香山县务繁忙，离澳辽远，批准设立香山县丞，驻前山寨，专责澳门事务。乾隆九年（1744年），县丞正式移驻澳门望厦村，标志着清政府驻澳机构的常设化。乾隆八年（1743年），澳门发生一起华商陈辉千被葡人晏些卢刺死案。因香山县丞职分卑微，难以有效处理此案，两广总督策楞遂奏请设立更高层级的专门管理机构。乾隆九年三月（1744年），清政府正式设立广州府海防同知，因其专管澳门事务，俗称“澳门同知”。
这一机构的设立意义重大，澳门同知为正五品官，远高于正八品的县丞，可直接向广州府及两广总督汇报，与澳葡当局交涉时有更高的权威。专司海防、查验进出口海船、兼管在澳民番，实际掌握了澳门的所有涉外事务管理权。配把总二员，兵丁100名，拨有桨船只用于巡缉，体现了“以武卫文”的治理思路。与此同时，香山县丞移驻澳门，专司稽查民番一切词讼，形成同知统摄全局、县丞专司基层的二级管理体系。澳门同知设立后，首任同知印光任与继任者张汝霖先后制定颁布了《管理澳夷章程》和《澳夷善事宜宜条例》。这些法规确立了“华洋分治”。华人事务由香山县丞按中国法律管辖；葡人内部事务：允许澳葡议事会按葡萄牙习惯法自治。发生华洋纠纷，重大案件由澳门同知主持审理，澳葡当局配合执行。
清政府在此期间对澳门实施了全方位、细致入微的管辖。从现藏于葡萄牙东波塔国家档案馆的汉文文书逾1500件，2017年入选《世界记忆名录》。是澳门首任同知印光任《澳门记略》的主要作者之一，该书成为研究清代澳门最重要的汉文文献。印光任公文显示，香山知县每年催缴500两地租银，语气坚决，毋得迟违，速速，从不容情。要求澳葡理事官对居澳葡人进行《烟户丁口册》普查，限三日内禀复。海盗张保仔投诚案、华葡纠纷案等均有详细档案记录。高丽难民文顺得海上漂泊三年半最终在澳门获救，由清政府安排遣返等。这一时期，澳门形成了独特的“华洋共处分治”格局。葡萄牙人居留者在中国的主权框架下，获得了有限的内部自治权。
1757年（乾隆二十二年），清政府实行广州“一口通商”政策，规定外国商船只能在广州进行贸易，贸易季节结束后必须离开。但清政府允许各国商人到澳门“住冬”或“过冬”。这使澳门在鸦片战争前成为各国商人的冬季居留地，也是中国与西方进行非正式外交接触的唯一窗口。这是清代澳门历史上相对稳定的时期，清政府通过制度创新，既保障了对澳门的主权管辖，又给予居澳葡人一定自治空间。
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