靶向神经退行性疾病中的蛋白质错误折叠

美国生物技术公司Origami Therapeutics（名字起得真贴切）正在努力重新定义神经退行性疾病的治疗方法，其基础是认识到许多疾病由功能失调或“错误折叠”的蛋白质驱动。通过利用人体自身的天然蛋白质处理系统，该公司旨在将致病蛋白恢复到正确结构或完全消除它们。

Origami最初专注于神经退行性疾病，包括亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病和其他痴呆症，最近宣布与生物制药巨头Ipsen合作，开发针对一种遗传性神经退行性疾病的蛋白质降解剂计划。大家越来越明白这些疾病具有共同的潜在机制，特别是蛋白质稳态和细胞废物清除的破坏。通过针对这些根本原因，该公司不仅寻求减缓神经退行性疾病的进展，还要从根本上扭转局面。

Longevity.Technology：Origami更广泛的目标是开发一系列靶向蛋白质降解剂和蛋白质构象校正剂，去解决疾病的根本生物学问题，而非其症状。这种方法最终可能对神经退行性疾病以外的其他与衰老和全身性细胞衰退相关的疾病产生影响。为了搞明白为什么蛋白质错误折叠在许多复杂疾病中是个这么强大的共同机制，以及囊性纤维化研究的经验如何促成了该公司的成立，我们采访了创始人兼首席执行官Beth Hoffman博士。

她本是细胞和分子生物学家出身，职业生涯大部分时间从事神经科学领域，从美国国立卫生研究院（NIH）的研究到在礼来（Eli Lilly）和安进（Amgen）指导药物开发。最近，她在Vertex Pharmaceuticals负责研发工作，这也是Origami的基础所在。

“在Vertex，我们研究囊性纤维化，这项工作的核心是利用小分子修复有缺陷的蛋白质，”她解释道。“从科学上说，特别神奇的是，非常小的分子可以改变蛋白质折叠的方式。蛋白质像一串珍珠，但它们必须折叠成正确的形状才能发挥作用。如果它们折叠不当，就会失去功能或获得有害功能。”

蛋白质错误折叠与疾病

估计蛋白质错误折叠会导致100多种疾病，并且也是衰老的一个表现。随着身体衰老，各个系统的功能都会下降，包括细胞维持稳态的能力。

霍夫曼说："错误折叠的蛋白质通常对细胞有害——而对细胞有害的东西对器官和身体也不好。这正是我们在囊性纤维化中能够解决的问题，这样一来，我们改变了这种疾病的治疗方式，改善了患者的生活。"

离开Vertex后，霍夫曼希望回到神经科学领域，并认为有机会把治囊性纤维化的那一套用到神经退行性疾病上。

"说白了，细胞就是细胞。"她说，"虽然肺上皮细胞和脑细胞各有各的特点，但根本原理是一样的，关键在于找到共同点。许多基本过程在所有生物体中都是普遍存在的——差异实际上只是这些核心原则的花样。"

霍夫曼于2016年创立了Origami，最初的目标是建立一个能攻克基因明确导致的神经退行性疾病的研发小分子药物的平台。

"在这些疾病中，我们知道病因——通常是一个突变的基因——所以我们知道要修什么、在临床试验中找哪些病人、以及测什么指标。"她说，"这听起来可能很简单，但许多药物失败是因为我们不知道病因、没选对靶点、或者没测对结果。即使药物是安全的，如果不能证明它对对症的病人有效，它也不会成功。"

表型筛选（phenotypic screening）

为了找到能盯上特定蛋白质的潜在分子，Origami借助蛋白质组学和基因组学的新成果，做了一次“表型筛选”。

霍夫曼表示：“我们没有靶向特定基因，而是让细胞自己告诉我们什么管用。我们根据化合物能不能减少突变蛋白来筛选。这种方法帮我们搞清楚了原理，让我们不用事先猜对靶点，就能找到有效分子。”

该公司的平台用的是细胞里最有名的“垃圾处理”系统之一——自噬-溶酶体途径。

“在亨廷顿病中，突变蛋白其实会破坏这个途径，”霍夫曼说。“我们的小分子改变了蛋白质的形状，让它能被顺利抓住并降解。去掉突变蛋白后，我们恢复了蛋白质稳态，改善了线粒体功能、转录过程，还清除了堆积的蛋白质。”

这些效果都是抗衰老和长寿圈子里的热门话题，霍夫曼也这么认为，他把神经退行性疾病叫做“早衰”。

“如果我们能够延缓大脑衰老并保持大脑健康，我们就延长了健康寿命——而这正是长寿的真正意义，”她说。

赋予自噬精准性

霍夫曼解释说，传统的小分子抑制剂需要与特定的活性位点紧密结合，因此只能影响相对较少的一部分蛋白质。而Origami的靶向蛋白质降解剂更灵活，有可能解决那些长期以来被认为“不可成药”的大多数蛋白质。

“许多方法试图简单地激活自噬，但这是一把双刃剑——过量会给细胞带来压力，”霍夫曼表示，“我们的方法更为精准。通过问细胞什么管用，我们识别出能够在不引起毒性的情况下恢复平衡的机制。”

除了专注于可口服且能够穿过血脑屏障的小分子外，Origami还优先考虑在人类疾病模型中显示出疗效的化合物，目标是提高从临床前研究到临床结果的转化成功率。

“我们专注于人类疾病模型——原代细胞、成纤维细胞和干细胞来源的神经元——因为从动物到人类的转化常常面临挑战，”霍夫曼说，“在这些模型中，我们观察到线粒体、细胞核和蛋白质降解过程以剂量依赖的方式恢复正常化。这让我们更有信心。”

临床之路

迄今为止，Origami 的资金来自 Y Combinator、NuFund Venture Group、天使投资人、高净值个人、非稀释性资助以及 SBIR（小企业创新研究计划）拨款。

霍夫曼表示：“我们很快会小融一轮，然后再搞 A 轮，来扩增适应症、提升公司价值。和 Ipsen 合作给了我们资源和专长，能更快进入临床。我们会把研究做到一定程度，然后 Ipsen 接手搞后期开发。”

公司现在在做早期体内实验，确保化合物能进入脑子。

“在亨廷顿病小鼠模型上，我们降低了突变蛋白，但正常蛋白没受影响，这很关键，”霍夫曼说。“这些结果说明我们的化合物潜力很大。下一步是搞安全性研究，然后才能进临床。离那一步大概还有 18 个月。”

关键是霍夫曼解释说，研究神经退行性疾病的遗传类型，能帮我们搞清更广泛的疾病是怎么运作的——这正是 Origami 发现的。

“有些分子会靶向特定的蛋白质，而另一些则可能揭示更广泛的通路和靶点，”她说，“我们已经找到了多种化学支架——其中一种作用于tau蛋白，这种蛋白跟多种神经退行性疾病有关。虽然这不是我们的主要项目，但这说明我们的方法有普适性。我猜我们甚至能找到神经退行性疾病以外的靶点——可能涉及糖尿病等其他疾病。”