Cancer Letters | 韩泽广/王兰团队揭示ARID1A缺失通过破坏FXR-肠道菌群-胆汁酸轴驱动脂肪性肝炎和肝癌的新机制

SWI/SNF （ Switch/sucrose non-fermentable ）是一种由多个亚基组成的 ATP 依赖的染色质重塑复合物，通过滑动、弹出或重构核小体，改变染色质紧密程度，调控 DNA 可及性，进而激活或抑制下游基因转录 ，在正常生理和 肿瘤发生发展过程中发挥重要作用 。 其中 ARID1A （ AT-rich interaction domain 1A ）编码了该复合物的关键亚基，在多种人类恶性肿瘤 包括肝癌 中高频突变，其突变类常导致蛋白功能丧失，因此 一般被 视为抑癌基因。 但最近的研究发现， ARID1A 突变也在 多种 正常和衰老细胞包括在肝硬化患者中出现 。有趣的是， 在 相同或相似 的 小鼠 肝脏 Arid1a 缺失 模型 中， 不同 实验室 甚至同一实验室 产生不同的表型，或出现 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（ Metabolic dysfunction associated steatohepatitis , MASH ） 甚至 肝细胞癌（ Hepatocellular carcinoma , HCC ） ；或 仅有轻微的改变 。 这些结果提示外界环境 包括 肠道微生物 等可能协同 Arid1a 缺失诱导 产生 MASH 及 HCC 。

近日 ，上海交通大学系统生物医学 研究院韩泽广/王兰团队 在Cancer Letters期刊发表了题为Arid1adeficiency promotes metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and hepatocellular carcinoma by disrupting the FXR-gut microbiota-bile acid axis的研究论文，通过小鼠肝脏Arid1a缺失模型，结合临床样本以及机制研究，发现ARID1A突变可以通过破环FXR-肠道菌群-胆汁酸轴促进MASH和HCC的新机制，同时实施多种干预手段减轻了MASH和HCC，该研究为携带ARID1A突变的患者提供了潜在精准治疗策略。

该研究首先 通过 广谱 抗生素清除肠道微生物， 发现 Arid1a肝脏特异性缺失小鼠 的 MASH症状 、 肝脏肿瘤数量、大小及发生率 以及炎症相关分子信号和DNA损伤程度 明显降低 ，表明 肠道微生物在Arid1a缺失相关 的 MASH及HCC 发生发展过程 中发挥关键驱动作用。 进一步肠道菌群分析发现， Bacteroidia 和 Clostridia 等富含胆汁盐水解酶基因的菌群显著富集，BSH酶基因（如 bsh 1a、 bsh 1b）和 胆汁酸 5β-还原酶基因（ baiCD ）的丰度亦明显增加 ，而使用万古霉素清除这些细菌 后可以 改善 MASH 症状 。

为探讨胆汁酸代谢失衡的原因，该研究分析了小鼠的 胆汁酸 代谢产物 谱 ，发现 初级和次级 胆汁酸 有异常，其中 初级胆汁酸牛 磺 胆酸（TCA） 和 次级胆汁酸牛 磺 脱氧胆酸（TDCA）过量生成 。使用 TDCA 可 触发 Ari d1a 缺失小鼠肝脏 中性粒细胞浸润和肝星状细胞 激活 ，加剧肝脏炎症和纤维化 ，而使用 消胆 胺促进 胆汁酸排泄可缓解 MASH 。 进一步， 研究证实 ARID1A缺失会导致BRG1（SWI/SNF复合物的ATP酶亚基）在 胆汁酸 核受体 FXR 启动子区的结合能力显著减弱，染色质可及性受损，最终抑制 FXR 转录 蛋白表达下降 。FXR作为胆汁酸稳态的关键调控枢纽，其功能受损导致胆汁酸合成通路激活 ，而使用 FXR激动 剂奥贝 胆酸 可减轻 MASH 症状。

此外， 研究 还 发现肠道屏障功能障碍导致的 细菌的大分子 脂多糖（LPS） 会 在肝脏中累积，并通 过TLR4通路 加剧 肝癌进展 。

总之，该研究发现了ARID1A缺失通过破坏FXR-肠道菌群-胆汁酸轴驱动脂肪性肝炎和肝癌的新机制， 基于 该 机制， 采用 三种不同层次的干预策略：使用万古霉素清除胆汁酸代谢菌、使用 FXR激动 剂奥贝 胆酸激活 Fxr 信号通路，以及使用 消胆 胺 促进 胆汁酸肠道排泄均能显著改善 Arid1a 缺陷小鼠的MASH病理 进展，为携带 ARID1A 突变的患者提供了 潜在 的治疗策略 。

图1 . A rid 1a 肝脏特异性缺失导致 脂肪性肝炎 和肝细胞癌 发生 发展的机制 以及相关干预策略 。

本文的共同第一作者为上海交通大学系统生物医学研究院博士研究生宋姝瑾和王兰副研究员，通讯作者为韩泽广教授和王兰副研究员。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383526003307

制版人：十一

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