【热点关注】浅谈汉坦病毒潜在抗病毒药物靶点及病毒-宿主互作的研究方向

1.浅谈汉坦病毒潜在抗病毒药物靶点

近日，世卫组织通报游轮汉坦病毒疫情。目前，尚无针对汉坦病毒的靶向药物，现有治疗主要是对症支持治疗。因此，迫切需要探索汉坦病毒的潜在抗病毒药物靶点，为研发有效临床药物奠定理论基础。本文基于Emerging Microbes & Infections刊载论文《Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2》（PMID：35476817）的综述观点，浅谈汉坦病毒潜在抗病毒药物靶点及病毒-宿主互作的研究方向。

宿主抗病毒天然免疫与病毒免疫拮抗之间的动态分子博弈，构成了复杂的病毒-宿主互作网络。病毒-宿主互作网络蕴藏三种主要的抗病毒药物靶点：病毒靶点、宿主靶点和病毒对宿主天然免疫的拮抗作用，其中病毒靶点是传统抗病毒药物靶点，宿主靶点次之，而病毒对宿主天然免疫的拮抗作用在抗病毒药物研发过程中最容易被忽略（PMID: 35476817）（该观点已被2026年发表于国际期刊STTT的综述论文Antiviral drug discovery and development: challenges and future directions引用与采纳）。

完整的汉坦病毒复制周期包括四个阶段：吸附、入侵与脱衣壳、复制与转录、组装和释放。理论上，病毒复制周期中的每一个步骤都可作为潜在抗病毒药物靶点。除病毒靶点外，鉴定参与调控病毒复制周期的宿主限制因子、宿主依赖因子、非编码RNAs（包括miRNAs、lncRNAs、circRNAs和vtRNAs）、糖类、脂类、激素及无机盐等宿主生物分子可为治疗汉坦病毒感染提供许多潜在的抗病毒药物靶点。

宿主抗病毒天然免疫应答是机体抵御病毒感染的第一道防线，主要包括三个阶段：干扰素生成、ISGs表达和ISGs的抗病毒作用。此外，一些与干扰素诱导无关的宿主限制因子也参与调控病毒复制。因此，宿主抗病毒天然免疫应答和调节病毒复制的宿主限制因子，都可作为治疗汉坦病毒感染的潜在抗病毒药物靶点。

探寻有效策略阻断病毒的免疫拮抗效应，对于汉坦病毒药物靶点筛选具有重要意义。截至目前，汉坦病毒拮抗宿主抗病毒免疫的研究尚处于初级阶段，鉴于汉坦病毒对公共卫生构成的潜在威胁，研究汉坦病毒与宿主抗病毒天然免疫之间的关系，尤其是病毒拮抗宿主免疫策略至关重要，有助于更全面阐明汉坦病毒的感染与致病机制。Emerging Microbes & Infections于2024年刊登的另外一篇文章：Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions（PMID: 38847579），在这篇综述中，挑选当前对人类公共卫生构成较大威胁的8种代表病毒（IAV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、EBOV、DENV、ZIKV和HIV），并诠释了这些病毒拮抗宿主抗病毒天然免疫的多重策略。现有研究证实，病毒可通过直接或间接方式干扰宿主抗病毒天然免疫信号通路，进而拮抗宿主天然免疫应答。宿主依赖因子、宿主限制因子及非编码RNAs，在病毒间接阻断天然免疫信号通路的过程中扮演重要调控角色。除此之外，病毒还可通过调控细胞凋亡、内质网应激、应激颗粒组装及细胞代谢通路等多种途径，实现对宿主免疫防御的拮抗。这些经系统总结的病毒拮抗策略，有望为汉坦病毒研究提供新思路。

综上，深入推进汉坦病毒—宿主互作相关研究，系统梳理病毒复制周期与抗病毒天然免疫应答的调控机制，并绘制以病毒复制周期与抗病毒天然免疫应答为核心的药物靶点图谱，可为汉坦病毒新型抗病毒药物的靶点筛选、分子设计与研发策略提供坚实的理论支撑与方向指引，同时为应对汉坦病毒公共卫生风险、完善抗病毒防治体系奠定重要基础。

2.浅谈病毒-宿主互作研究方向

病毒-宿主互作网络研究已从单一分子机制走向系统生物学层面，未来研究将围绕多维调控网络展开，旨在更全面地揭示感染机制并拓展广谱抗病毒靶点。结合Emerging Microbes & Infections发表的病毒-宿主互作经典综述思路，未来研究方向可重点聚焦于以下几个核心层面。

一、系统鉴定参与调控病毒复制的宿主生物分子

随着转录组、蛋白组学等高通量技术的广泛应用，未来可通过多组学联合分析与筛选，大规模鉴定参与调控病毒复制的宿主因子与非编码RNAs（miRNAs、lncRNAs、circRNAs、vtRNAs等），进一步扩充病毒-宿主互作网络的范畴。

通过干扰、过表达等功能验证，可从中挖掘真正调控病毒复制的关键分子，不断丰富潜在抗病毒药物靶点库。这一思路不仅适用于流感病毒、新冠病毒，同样可为调控汉坦病毒复制的宿主生物分子筛选与机制研究提供标准化研究范式。

二、解析病毒复制调控机制与生物分子调控网络

病毒感染并非由单一分子事件决定，而是宿主蛋白、非编码RNAs、糖类、脂类、激素及无机盐等各类生物分子共同参与、协同调控的复杂生物学过程。

宿主生物分子调控病毒复制主要包含两类核心模式：一是宿主生物分子直接作用于病毒复制周期的调控机制；二是通过调控宿主天然免疫信号通路，间接影响病毒复制。

生物分子调控网络研究主要关注同一类宿主生物分子之间的上下游关系以及不同类别宿主生物分子之间的调控关系。此外，蛋白质相互作用（PPI）是病毒—宿主互作的核心基础，主要包括三类：宿主与宿主蛋白互作、病毒与宿主蛋白互作，以及病毒与病毒蛋白互作。相关研究的关键在于阐明分子间的上下游关系、相互作用结构域与精确结合位点，以及亚细胞定位特征。

总之，深入研究病毒复制调控机制和生物分子调控网络，有望加速基于病毒-宿主相互作用网络的抗病毒药物研发。这种系统化网络研究思路，对解析汉坦病毒的感染与免疫逃逸机制同样具有重要参考价值。

三、在动物水平与单细胞水平解析宿主天然免疫应答机制

病毒-宿主互作的最终阐明，离不开动物水平与单细胞层面的精准验证。目前多数研究仍集中在细胞水平，未来需更多利用基因点突变小鼠、敲除小鼠模型，阐释天然免疫关键分子（如IRF3、IRF7）的磷酸化、泛素化等修饰在体内调控病毒感染的机制。同时，单细胞测序技术能够揭示不同细胞类型在病毒感染中的异质性应答，发现以往被忽略的关键免疫细胞与信号通路。这些研究策略不仅适用于流感病毒，也能直接推动汉坦病毒在体内感染、嗜性、致病机制的研究突破。

3.跨病毒借鉴：流感与汉坦病毒的研究互通性

鉴于汉坦病毒与宿主互作的研究成果相对较少，借鉴其他病毒的思想，可以加快其研究进展。汉坦病毒与甲型流感病毒在病毒分类与基本结构上具备高度共性，二者均属于有囊膜、单股负链RNA病毒，基因组复制与转录均依赖宿主细胞核完成，均需劫持宿主的转录、RNA核输出等分子机器完成增殖。同时，两者均不具备编码完整复制酶系统的能力，高度依赖宿主因子支持复制进程。在细胞嗜性与感染特征上，两类病毒均可感染A549细胞，并引发急性肺损伤。因此，基于流感病毒建立的病毒-宿主互作研究体系与药物靶点筛选策略，完全可作为汉坦病毒研究的重要参考范式。

图1.聚焦于流感病毒复制周期的抗病毒药物靶点图谱

图2.聚焦于宿主抗流感病毒天然免疫应答的抗病毒药物靶点图谱

图3：病毒阻断抗病毒天然免疫信号转导的多个步骤的策略：干扰素诱导的抑制

图4：病毒阻断抗病毒天然免疫信号转导的多个步骤的策略：干扰素应答的抑制

参考文献

1. Chen, N. et al. (2022) Virus-host interaction networks as new antiviral drug targets for IAV and SARS-CoV-2. Emerg Microbes Infect 11 (1), 1371-1389.

2. Chen, N. et al. (2024) Viral strategies to antagonize the host antiviral innate immunity: an indispensable research direction for emerging virus-host interactions. Emerg Microbes Infect 13 (1), 2341144.