连续生物制造：从“断裂式”生产到一体化工艺

过去几十年，投料、等待到生产的传统批次生产模式几乎主导了整个行业。当生物制造行业从规模化量产向高质高效转型时，批次生产的局限日益凸显。连续生物制造作为破解行业瓶颈的核心路径，正逐步打破应用壁垒，重塑生物工程产业的发展格局。

一、为什么走向连续制造？

批次生产最根本的问题在于单元操作之间的断裂，整个工艺链条被切割成若干个互不衔接的片段。

在传统生产中要遵循“投料 — 培养 — 收获 — 清洗 — 灭菌” 固有模式，每个生产阶段都有明确的启动和停止，大量时间消耗在灭菌清洗待机这些非生产环节。而下游工序也必须等待上游批次完成后才能启动，中间往往需要设置多个储罐暂存。这一“等”字的背后，是设备闲置，产能折损和质量衰减。

更关键的是，批次放大的逻辑本身就是矛盾的。实验室规模的工艺参数无法直接平移至生产规模，必须经过数倍甚至数十倍的体积跃迁重新优化，而每一次跃迁都意味着失败风险和周期延长的双重叠加。面对创新药、mRNA、细胞治疗等快速迭代领域，这些都难以响应小批量、多品种、快上市的市场需求，且与绿色低碳、高效集约的产业方向相悖。

二、连续生产制造的核心优势

连续化生产并非什么新概念，在食品等制造领域已实现成熟应用。在制药领域，化学药率先采用连续化生产工艺，随后连续制造理念逐步进入生物制药领域。连续生产（Continuous manufacturing，CM）是在生产过程中，输入物料持续进料、持续转化，同时伴随输出物料的持续产出，其核心在于实现上道工序即时向下转移的中间品生产方式，形成高效流畅的流水作业。已有大量研究报道证明了对于生物制品，推动上下游工艺的连续化生产有助于提高产品质量，降本增效，实现更加灵活的生产过程。

在效率层面，连续生产可实现设备占地面积的显著缩减和体积生产率的大幅提升。通过持续补加培养基、实时移除代谢废物，使细胞长期处于稳定生长环境，关键工艺参数波动被大幅抑制。与间歇式生产相比，连续生产模式全程少启停、少转接，降低污染风险与人为干扰，产品批次一致性更高，能够实现设备利用率的极大提升，降低单位产品的能耗物耗。

在灵活性层面，连续制造提供了批次生产无法实现的产能弹性。批次生产模式下，产能由反应器体积决定，扩产意味着新建更大的罐体。而连续生产的模块化架构使产线可根据产品类型与产能需求灵活组合，产品切换更快捷，兼顾研发小试、中试与规模化生产，更适配创新生物制品快速落地与灵活扩产需求。

在质量层面，连续制造的全封闭式生产过程带来了稳态质量。依托在线传感器、实时分析与智能控制，构建数据驱动的管控体系。由于物料在整个工艺流程中持续流动，过程分析技术（PAT）可在每一个节点实时采集质量数据，将工艺波动控制在更低水平，支撑工艺稳定放大。

三、连续制造几个关键挑战

连续生物制造的落地并非设备简单串联，而是高度系统化工程，贯穿上游、下游和系统集成三个层面。

上游连续生产以灌流培养为核心，依托高性能生物反应器与细胞截留装置，实现高密度、长周期稳定运行，对生物反应器的控制精度与细胞截留系统提出高要求。如何降低膜堵塞，控制剪切力与平衡营养供给，都是连续培养的关键。

上游灌流培养已相对成熟，但下游纯化单元长期以来仍是批次操作的最后堡垒。下游连续纯化需要依靠切向流超滤系统完成浓缩换液，连续层析系统实现高效精制，在线病毒灭活模块保障生物安全。然而，连续病毒灭活和连续超滤等后续步骤仍缺乏成熟的标准化方案。上游参数波动会直接传导至下游，如何实现流速匹配、参数缓冲、介质长效稳定，是下游连续化的核心难点。

并且连续工艺要求对温度、pH、溶氧、代谢物浓度等参数实施更高频率的监测与更快速的响应。传统离线取样分析无法满足这一需求，必须依赖过程分析技术（PAT）实现在线检测。近红外、拉曼光谱等技术已被用于实时监测细胞密度、代谢物和产物质量。多单元操作整合的难度高，缺乏成熟的控制策略，设备自动化与验证成本也是企业需要承担的商业化风险。

面向连续生物制造的工程化需求，霍尔斯依托多年生物工程装备研发与项目实施经验，构建了从工艺设计到落地运行的完整支撑解决方案。不仅提供适配连续生产的全套核心装备，包括上游适配灌流工艺、可实现高精度多参数控制与长时间无菌运行的生物反应器，以及下游涵盖连续层析、连续病毒灭活、切向流超滤、在线配液等的连续纯化装备，且全线支持CIP/SIP、可实现上下游无缝对接，为客户定制专属连续化工艺，并提供工艺验证、GMP合规辅导、人员培训及全生命周期运维服务，全方位降低企业连续制造转型门槛与运行风险，助力客户高效实现从批次生产向连续生物制造的平稳转型。

连续生物制造是生物制药产业迈向高效、稳定、智能、绿色的必然路径。它以稳态运行提升质量，以集成集约降低成本，以柔性快速响应市场，以数字智能保障可控。尽管在上游长期培养、下游连续协同、过程控制等方面仍存挑战，但随着设备成熟与监管完善，连续制造正从前沿探索走向主流应用。