Neuron | 张志刚/蒋书恒团队揭示癌旁微环境驱动胰腺癌神经-肿瘤互作及癌痛机制

胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）素有“癌中之王”之称，其最显著的病理学特征之一便是广泛的神经支配（Tumor Innervation,TIN）与高频的神经侵袭（Perineural Invasion,PNI）。现有研究已从不同角度证实神经与肿瘤之间的双向互作：交感神经和感觉神经通过释放神经递质及形成突触样结构调控肿瘤细胞增殖、代谢与免疫逃逸；反过来，PDAC亦能重塑神经元表型。PNI不仅是术后复发、远端转移的重要因素，更是导致患者顽固性癌痛的主要病理基础。尽管神经-PDAC的双向作用及分子机制已有较系统的研究，但微环境中神经–肿瘤互作的最初启动过程、空间分布特征及其随疾病进展的动态演变规律并不清楚。

2026年5月7日，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所张志刚研究员、蒋书恒研究员、李冬雪副研究员、胰腺外科刘德军/孙勇伟主任团队联合复旦大学脑科学研究院韩清见研究员，在Neuron杂志在线发表题为A peritumoral microenvironment engaged by Reg-EXTL3 axis fosters nerve-cancer interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究。该研究通过对临床大样本病理的空间异质性分析，揭示了癌旁微环境（Peritumoral microenvironment）作为神经-肿瘤互作的起始枢纽，并系统解析了由IL-22触发、Reg蛋白家族与EXTL3受体介导的分子机制。

研究团队首先通过对TCGA数据库及本院PDAC队列的全切片H&E及免疫组化分析发现，与肿瘤核心区相比，PDAC癌旁区域表现出显著的TIN增高及PNI频率上升。这一空间异质性提示：来自癌旁外分泌腺泡细胞（Acinar Cells）的信号可能是神经-肿瘤互作的始动因素。 进一步的转录组筛选鉴定出关键信号：再生胰岛衍生蛋白（Regenerating islet-derived,Reg）家族（Reg1A、Reg1B、Reg3A、Reg3G），且Reg蛋白主要定位于癌旁而非肿瘤实质内。

机制上，Reg蛋白通过双重旁分泌机制协同驱动神经-肿瘤互作。一方面，Reg蛋白发挥神经营养因子作用，直接作用于感觉神经与交感神经，促进轴突生长，导致肿瘤外周区域的TIN增多；此外，Reg蛋白通过其受体EXTL3（Exostosin-like Glycosyltransferase 3）增强TRPV1⁺伤害感受神经元的兴奋性，导致机械痛觉过敏。另一方面，在PDAC细胞中，Reg蛋白通过激活EXTL3-XIAP-Insig1-SCAP-SREBP-1信号级联，转录上调TGF-β的表达与分泌。TGF-β通过自分泌方式激活Smad2/3磷酸化，诱导肿瘤外周区域PDAC细胞发生上皮-间质转化，从而赋予癌细胞沿神经束侵袭的能力。

在多种临床前模型中（包括KPC、全身性Reg基因敲除及神经元特异性Extl3条件敲除小鼠），靶向抑制Reg-EXTL3信号轴不仅能够有效抑制TIN和PNI表型、降低原发肿瘤进展及远处转移，并能显著延长小鼠生存。

综上所述，这一工作揭示了胰腺癌神经-肿瘤互作的早期发生机制和动态演变过程。在PDAC患者中，癌旁腺泡细胞Reg和肿瘤细胞EXTL3的高表达预示着更高的PNI分级、更严重的癌痛及更差的预后。因此，该研究也为临床针对神经相关不良后果（如顽固性疼痛、肿瘤进展）提供了极具潜力的干预靶点。

上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所张姗助理研究员、复旦大学附属华东医院董方元医生、硕士研究生蔡舒琪、蒋璐鞠、复旦脑院博士研究生周斌、胡立鹏副研究员是本文共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00269-2

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