Bone Research丨管敏研究团队揭示“肝脏-骨髓脂肪-软骨”轴驱动骨关节炎新机制并提出干预策略

骨关节炎（ Osteoarthritis ）是一种与衰老和代谢紊乱密切相关的全身性疾病，全球约 5 亿人受其影响，但目前尚无有效的骨关节炎药物。临床研究发现，衰老与肥胖均为骨关节炎的独立危险因素。传统观点认为骨关节炎是局部关节磨损性疾病， 治疗 方式 多集中于关节软骨本身 ； 而近年来研究揭示其 与 “ 代谢炎症 ” （ metaflammation ）和 “ 炎症性衰老 ” （ inflammaging ） 密切相关，涉及多器官代谢与免疫的动态交互。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院管敏研究团队在国际权威期刊Bone Research发表最新研究Targeting adipocyte ESRRA alleviates osteoarthritis via interrupting inter-organelle crosstalk of complement C3-CFD-MAC cascade。该 研究团队发现，雌激素相关受体α（ESRRA）作为调控代谢应激的核受体，在骨髓脂肪组织（MAT）扩张中起关键作用。研究人员构建了脂肪细胞特异性ESRRA敲除小鼠，并在自然衰老模型及高脂高胆固醇饮食联合手术诱导的实验性骨关节炎模型中开展验证。研究结果显示，ESRRA缺失可显著抑制MAT异常扩增，并明显减轻膝关节软骨基质丢失、软骨下骨硬化及滑膜增生等骨关节炎病理改变。

进一步 深入 探究其 机制， 发现 核受体 ESRRA 可直接结合补体因子 D （ CFD ）基因启动子 ， 促进 其转录 表达。 CFD 是补体系统替代途径的关键限速酶。 MAT 扩张通过 ESRRA 依赖性方式增强 CFD 表达与分泌 ； 同时， 在衰老或代谢紊乱状态下，肝脏合成 C3 上调 。 C3 是 补体系统替代途径 的底物。因此， MAT 来源的 CFD 与肝脏来源的 C3 协同作用，导致补体系统过度活化，并在软骨细胞表面组装形成膜攻击复合物（ MAC ） ， 进而激活软骨细 胞内 ERK1/2 信号通路，诱发线粒体功能障碍，最终引发软骨细胞衰老、凋亡及细胞外基质降解， 加重骨关节 炎的病理进程 。

基于 研究团队前期 研究， 天然 产物单体 穿心莲内酯是 ESRRA 的拮抗剂（ 黄童龄 等， Br J Pharmacol ., 2021 ）， 在 老年小鼠灌胃给予穿心莲内酯持续 3 个月 ， 可 明显 抑制关节软骨退变、 改善衰老型骨关节炎 。 同时， 已进入临床试验阶段的 CFD 特异性抑制剂 Danicopan ，可显著减轻人软骨细胞 C28/I2 的损伤 ， 提示靶向 ESRRA/CFD 通路可能具有潜在的临床应用价值。该研究系统揭示了 “ 肝脏 - 骨髓脂肪组织 - 软骨 ” 轴在骨关节炎病理过程中的重要作用，阐明了多组织协同 影响骨关节炎新 机制， 脂肪特异性 E SRRA 缺失 或药物抑制均可有效扰动 跨组织间 的补体级联反应，减轻衰老 / 代谢型 相关骨关节炎 的病理 进展 ， 提示靶向脂肪细胞 ESRRA 是干预骨关节炎的潜在策略。

中国科学院深圳先进技术研究院管敏研究员为 本论文 通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院博士后黄童龄与硕士研究生王紫辉（现为南京大学博士研究生）为 本文共同第一作者 。 深圳理工大学陈棣教授 、 苏州大学李斌教授 、 香港大学杨伟国教授 及 中科院昆明植物研究所耿长安研究员为 研究 工作提供了重要支持。研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学研究专项基金、深圳市科技计划与国家植物化学与天然药物重点实验室开放课题 等项目 的资助。

骨髓脂肪细胞 ESRRA 调控组织间 补体级联 反应 影响衰老 / 代谢型骨关节炎的机制示意图

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41413-026-00527-3

制版人：十一

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