庄小威最新Cell论文：绘制出首个“嗅觉地图”

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

嗅觉线索的探测对于识别食物、捕食者以及社交互动至关重要。例如，狗狗能通过闻嗅来识别朋友和敌人，老鼠能通过气味判断同伴的情绪状态，这一切都源于嗅觉系统精妙的空间编码机制。

2026 年 4 月 28 日，哈佛大学庄小威教授等在Cell期刊发表了题为：Spatial organization and detection of social odors in mouse primary olfactory system 的研究论文。

该研究利用MERFISH这种空间分辨率极高的转录组成像技术，在单细胞水平上全景式地绘制了小鼠主嗅觉上皮（MOE）和嗅球（OB）中嗅觉受体（OR）的表达图谱，实现了对嗅觉受体基因库表达的全面量化，并发现 MOE 中沿两个轴（中央至外周和顶端至基底）存在感觉神经元分布的典型梯度。

这项研究不仅是一张详尽的“嗅觉系统分子地图”，更重要的是，它揭示了这张地图的绘制规则——从鼻腔上皮到大脑嗅球，存在着严格且可预测的空间拓扑投射关系，这种关系构成了嗅觉编码的物理基础，是理解嗅觉感知如何从分子事件转化为行为反应的关键一环。

技术突破：给每个嗅觉神经元“上户口”

要理解这项研究，首先要了解MERFISH（multiplexed error-robust fluorescent in situ hybridization）技术。这是一种单细胞转录组成像方法，能够在组织内对数千个基因进行精确定位和定量。研究团队对这项技术进行了两项关键改进：针对嗅觉受体基因高度相似的编码序列，他们设计了针对非翻译区的探针；同时采用分裂探针和多重分支 DNA 扩增技术，大大提高了检测灵敏度。

通过这项技术，研究团队对 13 只小鼠的嗅觉上皮进行了全面成像，涵盖了约 1100 个嗅觉受体（OR）和 10 个痕量胺相关受体（TAAR）受体，构建了迄今为止最完整的嗅觉受体表达图谱。

两大发现：嗅觉系统的“经纬度”坐标

发现一：嗅觉上皮中的“环状”组织结构

研究团队发现，嗅觉感觉神经元在嗅觉上皮中并非随机分布，而是形成了高度有序的环状结构。这些神经元从嗅觉上皮的中心向外周呈连续梯度分布，就像树木的年轮一样层层展开。更令人惊讶的是，这种环状分布是连续的，难以划分明确的区域边界。只有少数被称为“非典型区”的受体群脱离了这种连续分布模式，局限在嗅觉上皮的特定中间区域。

发现二：从嗅觉上皮到嗅球的“镜像映射”

当研究团队追踪这些神经元如何投射到嗅球时，发现了更加精妙的对应关系——

• 嗅觉上皮中的中央-外周梯度对应嗅球中的背腹轴（从上到下）；

• 嗅觉上皮中的顶端-基底梯度（从内到外）对应嗅球中的前后轴（从前到后）。

简单来说，嗅觉上皮中的“地理位置”信息被精确地传递到了嗅球中，形成了类似地图投影的对应关系。这种映射在左右半球之间呈现惊人的镜像对称性，投影位置的平均误差仅约 250 微米，相当于 3 个肾小球直径的距离。

功能意义：不同气味的“分区处理”

这项研究最引人注目的发现是社交气味和捕食者气味激活了不同空间区域的嗅觉感觉神经元。

通过将 MERFISH 与单分子荧光原位杂交技术结合，研究团队检测了神经元活动标记物 Egr1 的表达，发现不同生理相关气味（例如社交气味和捕食者气味）会激活嗅觉上皮和嗅球中不同的空间区域。

这意味着，嗅觉系统不仅能够检测气味的存在，还能通过空间编码来区分气味的类型和意义。社交气味可能激活一套特定的神经元群，而捕食者气味则激活另一套，这种“分区处理”机制可能是动物快速识别环境威胁和社交机会的基础。

机制探索：基因与空间的关联

研究团队进一步探索了这种空间组织的潜在机制：

1、基因组位置的影响：位于相近基因组位置的嗅觉受体倾向于在嗅觉上皮的同一环状区域表达；

2、序列相似性的作用：序列相似的嗅觉受体在空间分布上更接近；

3、增强子的调控：靠近已知增强子的嗅觉受体由更多数量的嗅觉感觉神经元表达；

这些发现支持了一个模型：具有相似序列的嗅觉受体基因和/或共享邻近调控序列，使得这些受体能够在空间上被共同调控。

科学意义与未来展望

这项研究的意义不仅在于揭示了嗅觉系统的空间组织原理，更在于：

1、提供了完整的分子图谱：首次构建了近乎完整的嗅觉受体在嗅觉上皮和嗅球中的表达图谱；

2、连接了结构与功能：将嗅觉受体的空间分布与其功能特性（如对社会性气味的响应）联系起来；

3、为神经环路研究奠定基础：为理解嗅觉信息如何在大脑中进一步处理提供了空间框架

未来，这一研究框架可以扩展到更多物种，甚至人类嗅觉系统的研究。同时，进一步绘制转录因子结合位点和增强子-启动子相互作用的图谱，将有助于建立嗅觉受体空间调控的完整模型。

总的来说，这项研究让我们对嗅觉系统有了全新的认识：它不仅仅是一个简单的气味检测器，而是一个高度组织化的空间编码系统。就像城市中的不同区域承担不同功能一样，嗅觉系统中的不同“区域”专门处理不同类型的气味信息。这种精密的“地理编码”机制，可能是动物在复杂环境中快速做出生存决策的关键。从寻找食物、识别天敌到社交互动，嗅觉系统的空间组织为这些行为提供了神经基础。

随着技术的进步，我们或许能够更深入地理解人类嗅觉的奥秘，甚至开发出基于嗅觉原理的新一代人工智能感知系统。这项研究不仅增进了我们对大脑如何感知世界的理解，也为未来的神经科学研究和应用开辟了新的方向。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00389-2