Nat Commun | 减脂且保肌：甘振继团队揭示靶向BRD4重塑快慢肌抵抗肥胖的新机制

随着现代社会生活方式的改变，肥胖已成为全球范围内高发的代谢性疾病，严重威胁人类健康，并大幅增加了心血管疾病、2型糖尿病等多种代谢紊乱的风险。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在体重管理方面展现出了卓越的疗效，但大量临床数据表明，其诱导的体重下降不仅限于脂肪质量的减少，往往还伴随着显著的肌肉流失。肌肉质量的丧失不仅会降低机体基础代谢率、影响运动能力，还会显著增加老年人群跌倒和骨折的风险。因此， 如何开发能够“选择性减少脂肪质量，同时有效保持甚至提升肌肉量”的新型治疗策略，已成为当前肥胖症及代谢疾病研究领域亟待解决的关键难题。

骨骼肌作为人体最大的代谢器官（约占体重的40%），是机体主要的能量消耗场所。骨骼肌高度的代谢可塑性在维持全身能量稳态及抵抗肥胖中发挥着核心作用，主要依赖于三大机制： 1）肌纤维类型转换 （提高依赖氧化代谢、胰岛素敏感性高的慢缩I型肌纤维比例）； 2）线粒体功能重塑 ；以及 3）非战栗性产热 （如通过SERCA钙循环消耗ATP产热）。尽管这些生理机制已被广泛认知，但在营养过剩状态下，究竟是哪些关键因子驱动了骨骼肌的代谢紊乱？营养信号又是如何通过表观遗传网络精准调控骨骼肌代谢重塑的？这 些 科学问题仍未得到充分解答。

近日，南京大学 医学院模式动物研究所 甘振继 教授课题组在 Nature Communications 上发表了题为 BRD4 directs myofiber identity and metabolic adaptation through CHD4 cooperation 的研究长文 。该研究综合应用 临床样本分析、 小鼠遗传学、 代谢整合生理 分析及药理学方法， 揭示了 表观遗传“阅读器” BRD4作为连接营养信号与骨骼肌代谢表型的关键枢纽，阐明了BRD4协同CHD4调控肌纤维可塑性的全新分子机制，为干预肥胖及相关代谢紊乱提供了“减脂且保肌”的潜在新靶标 。

在这项最新研究中，研究团队首先通过分析人类肌肉样本发现，BRD4的表达水平与受试者的BMI呈显著正相关，而与慢肌（Type I）纤维的比例呈负相关。在小鼠模型中，高脂饮食（HFD）等营养过剩条件会导致骨骼肌中BRD4蛋白水平特异性显著上升。为了深入探究其生理功能，研究团队构建了骨骼肌特异性BRD4敲除小鼠（BRD4 mKO）。令人惊奇的是，BRD4的缺失诱发了骨骼肌发生强烈的“快肌向慢肌”重塑，大幅提升了线粒体氧化能力和产热激活。这种骨骼肌层面的代谢重塑显著增加了小鼠的全身能量消耗，使其能够有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。

为了验证BRD4在成年骨骼肌维持肌纤维类型可塑性中的动态调节作用，研究人员进一步利用他莫昔芬诱导的成年小鼠骨骼肌特异性急性敲除模型（BRD4 i-mKO）进行了测试。结果证实，在成年小鼠中敲除BRD4同样能够迅速触发肌纤维向耗能的氧化型发生转化。这一发现不仅证明了BRD4对维持成熟肌纤维特性至关重要，也凸显了靶向诱导性肌纤维重塑作为代谢疾病治疗靶点的巨大可行性。

在机制层面，通过整合全基因组染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和转录组测序（RNA-seq）等多组学分析，研究团队揭示了BRD4能够特异性定位并结合在快肌纤维特异性基因的增强子区域。在那里，BRD4与转录因子MEF2及染色质重塑复合物核心组分CHD4形成转录调控复合物，共同招募RNA聚合酶II以激活并维持快肌基因的表达程序。引人注目的是，通过AAV或遗传学手段敲除CHD4，能够完美复刻BRD4缺失的表现，同样促使骨骼肌向慢肌纤维转化，并带来相似的抵御肥胖获益。

更为重要的是，该研究展现了 重要 的临床转化医学价值，直接回应了当前抗肥胖治疗中存在的痛点。研究发现，使用特异性小分子抑制剂JQ1在成年小鼠和人源肌管细胞中阻断BRD4功能，能够模拟基因敲除的效果，有效促进慢肌氧化型纤维的生成。 JQ1治疗不仅显著降低了高脂饮食小鼠的脂肪含量、改善了糖稳态，更重要的是，它有效保留了小鼠的肌肉质量。 靶向BRD4能够通过增加能量消耗实现“减脂”，同时有效“保肌”，这为克服GLP-1类药物伴随肌肉萎缩的副作用提供了一种极具吸引力的新策略。

BRD4调控骨骼肌纤维类型与代谢适应的新机制

综上所述，该研究确立了表观遗传因子BRD4和CHD4作为决定骨骼肌纤维类型与全身代谢稳态的核心分子节点，揭示了一种基于增强子介导的肌纤维可塑性调控全新机制。这不仅加深了人们对骨骼肌响应营养过剩的表观遗传机制的理解，也为“减脂保肌”理念下的代谢疾病靶向治疗指明了新方向。

南京大学博士 周正 、 刘林 和 徐志胜 为本文的共同第一作者 。南京大学 医学院模式动物研究所 甘振继 教授为本文的通讯作者 。共同作者还包括 南京大学 医学院附属金陵医院 李维勤教授、南京大学 医学院 方雷教授等合作者 。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71529-2

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！